Verslag over vooruitgang van ALS therapieën voorgesteld op "Neuroscience 2006"

Roberta Friedman, Ph.D., Research Department Information Coordinator for The ALS Association

Onderzoekers die zoeken naar effectieve therapieën voor ALS rapporteerden vooruitgang tijdens het congres van de “Society for Neuroscience” in Atlanta. Men is er meer en meer van overtuigd dat het vinden van een manier om bepaalde hormonen of groeifactoren die een cel helpen te overleven te imiteren, zou kunnen bijdragen tot de behandeling van ALS.

Een groeifactor waarvan geweten is dat deze de gezondheid van cellen ondersteunt kan de levensduur verlengen en de motorische functie behouden in muizen met de SOD1 mutatie die ALS modelleert. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) had dit heilzaam vermogen, zo rapporteerden Duitse onderzoekers van een biotechnologische firma, Axaron, tijdens het congres van vorig jaar van de “Society for Neuroscience”. Deze bevinding werd gesteund door nieuwe resultaten die aantoonden dat G-CSF het aantal overlevende motorische neuronen in de muizen in aantal deed toenemen en ertoe bijdroegen dat de overlevende cellen er normaal uitzagen onder de microscoop.

Dr Christine Haenggeli en haar collega’s aan de Hopkins Universiteit testen een gen therapie die IGF-1 direct in het ruggenmerg van SOD1 mutante muizen inbrengt door middel van een virale vector, zodat een bescheiden verhoging van de levensduur voor een week of twee verkregen wordt. De groep van Peter Carmeliet tracht ook vector overdracht op de trofische factor te doen, VEGF (zie trofische factoren). Het zenuw spier knooppunt werd behouden door deze VEGF gen transfer. Dr Brian Kaspar van het Columbus Children’s Research Institute, Ohio, en zijn medewerkers van de biotechnologische firma, Genzyme, hebben rechtstreekse overdracht van IGF-1 op de diepe cerebellaire nuclei in SOD1 muizen getest en vastgesteld dat deze behandeling de overleving van motorische neuronen en het behoud van de motorische vaardigheden bevordert en tegelijk de levensduur verlengt met een paar weken.

Cel Therapieën

Dr Jeffrey Rosenfeld van het Carolinas Medisch Centrum in Charlotte, onderzoekt Sertoli cellen, de “opvoeder”-cellen van de tests die helpermoleculen afscheiden hierin inbegrepen meerdere trofische factoren. Deze cellen kunnen implantaties in het ruggenmerg van muizen gedurende minstens drie weken overleven, maar na die periode is het niet meer zeker.

Stamcellen die de ondersteunende cellen van het zenuwsysteem produceren en astrocytes genoemd worden zijn getransplanteerd geworden in het cervicaal ruggenmerg in mutante SOD1 ratten. Onderzoekers aan de Johns Hopkins hebben geen wijziging bemerkt in de overleving alhoewel de behandeling het verlies van de diafragme functie enigszins vertraagde. De injectie gebeurde op het niveau van het ruggenmerg en bezenuwde deze spier. De bevindingen zijn gelijk aan de resultaten van een Hopkins team in verband met injecties van stamcellen in het lagere ruggenmerg dat de kracht van het diafragma niet bevorderde maar gedurende korte tijd de kracht in de lagere leden verhoogde.

De groep van Rosenfeld is ook een combinatie therapie aan het uittesten die een samenstelling bevat die huperzine A wordt genoemd. Neuronachtige cellen die in laboratoriumbakjes groeien kunnen toxische aanvallen overleven en leven langer als gevolg van de combinatietherapie. Een combinatietherapie met medicijnen die bewezen hebben overleving te bevorderen in het SOD1 muis model is onderweg voor ALS patiënten en wordt gefinancierd door TREAT ALS.

Spier niet beschouwd als een doel

Dr Chien-Ping Ko van de Universiteit van Southern California rapporteerde dat mannelijke SOD1 muizen aan wie men dihydrotestosterone toegediend had hun motorische vaardigheden langer behielden dan niet-behandelde SOD1 mutante muizen. Testosteron op zich was niet heilzaam. Ook in vrouwelijke SOD1 mutante muizen zag men geen verbetering met dit hormoon. Dr Erika Holzbaur en haar collega’s van de firma Wyeth Pharmaceuticals hebben een antistof ontwikkeld en getest om myostatine te onderdrukken, een behandeling die spiermassa en kracht verhoogde tot de late fase van de ziekte in SOD1 mutante knaagdieren, maar dit verlengde de levensduur niet.

Een andere molecule die men follistatine noemt kan spiermassa verhogen maar hielp niet om de levensduur te verlengen alhoewel de grijpkracht in het muismodel behouden werd, zoals gerapporteerd door Kaspar in samenwerking met Dr Don Cleveland van de University of California, San Diego.

Rol van gliale cellen

Andere research die voorgesteld werd tijdens het congres ging over de microglia, de immuuncellen van het zenuwsysteem die betrokken zijn in ALS, De onderzoeker van Laval University Dr Jean-Pierre Julien en diens collega’s hebben een medicijn genaamd ganciclovir getest dat zich vermenigvuldigende microglia kan elimineren. Zij stelden een 1,5 maal verhoging vast in het aantal geactiveerde microglia maar geen verschil in verlies van motorische neuronen in SOD1 muizen.

Onderzoekers van de Simon Fraser Universiteit in British Columbia hebben vastgesteld dat er een belangrijke verhoging is van het aantal microglia die binnenkomen van het beenmerg die nog steeds zich kunnen verdelen. Indien deze van het merg afgeleide cellen uit het bloed kunnen genomen worden en geherinjecteerd om in het brein en het ruggenmerg binnen te dringen, zouden zij de ideale kandidaten zijn voor gen overdracht. Gelieve gerelateerd nieuws te zien van het congres voor meer info over de weefsels die men viseert in ALS (zie modellen van ALS).

Aanwijzingen van Cannabinoïden

Tijdens het congres werden bewijzen geleverd van aspecten van de medicijnen die gebaseerd zijn op cannabinoïde samenstellingen (deel van de complexe mengeling aanwezig in marijuana) die suggestief zijn voor ALS. In bevindingen van een groep van de Universiteit van Arkansas, Little Rock, heeft een selectieve medicijn die ageert op een bepaalde cannabinoïde receptor de levensduur met een paar weken verlengd in SOD1 muizen. Het heilzaam effect gebeurde wanneer het medicijn werd toegediend bij het begin van het ziekteproces in muizen. Hoogstwaarschijnlijk gebeurt het cannabinoïde effect door modulatie van de ontsteking, besloten de onderzoekers onder leiding van Dr John Crow en Dr Paul Prather.

Een ander team onder leiding van Dr Eric Beattie van het California Pacific Medical Center in San Francisco heeft gelijkaardige bevindingen gepubliceerd met dezelfde cannabinoïde medicijn, die enkel ter beschikking is van de onderzoekers en de codenaam AM1241 draagt. Een rol voor cannabinoïden in de behandeling van ALS is nog onzeker. Gebruik van marihuana zal waarschijnlijk geen effecten produceren die gezien worden bij enkelvoudige cannabinoïde samenstellingen.

Stilleggen van genen, een Nobelprijs winnende benadering die veelbelovend is

De techniek van het stilleggen van genen die men RNA interferentie noemt leverde dit jaar een Nobelprijs op en wordt toegepast op ALS. Ter bevestiging van deze veelbelovende aanpak hebben Japanse onderzoekers die werken met Dr Hidehiro Mizusawa aan de Tokyo Medical and Dental University de productie van de mutante SOD1 verminderd en dit lang voor de symptomen in muizen verschijnen. Wetenschappers dienen nu aan te tonen dat de RNA interferentie de levensduur kan verlengen door de productie te verminderen voor de symptomen verschijnen, alvorens deze aanpak verder onderzocht kan worden als een behandeling of een gen therapie.

Vooruitgang met Biomarkers

Het transthyretine proteïne beschermt neuronen. In ALS patiënten behoort dit tot een serie moleculen die schijnen te verschillen van het gewoonlijke aantal in het cerebrospinaal vocht waarin het brein en het ruggenmerg drijft. Volgens het team dat samenwerkt met Dr Robert Bowser aan de University of Pittsburgh in het biomarker project dat gefinancierd wordt door de ALS Association, kunnen sommige ALS patiënten een gewijzigde vorm van transthyretine hebben.

Het verminderen van transthyretin vermeerdert de afzettingen van amyloide, een belangrijk proteïne betrokken in veroudering. Muizen die als model worden gebruikt voor Alzheimer hadden meer amyloide afzettingen wanneer zij geen transthyretine konden maken. Dit suggereert dat transthyretine een rol zou kunnen spelen in de neurodegeneratie in het algemeen.

Andere biomarkers gevonden door zowel het Bowser team als een andere groep zijn interessant, zoals uitgelegd door het team van Mount Sinai Medical Center in New York onder leiding van Dr Guilio Pasinetti. Zij rapporteerden bevindingen over cystatine C en een proteïne dat verwant is aan chromogranine (dit wordt VGF genoemd). Beiden zijn minder dan normaal aanwezig in het ruggenmergvocht van ALS patiënten, alsook in muizen die de ziekte modelleren door het uitdrukken van de mutant SOD1. Chromograninen zijn betrokken in ALS, zoals uitgelegd door Julien tijdens het congres van vorig jaar van de “Society for Neuroscience”, gefinancierd door ALS Canada en The ALS Association.

De gezamenlijke bevindingen over potentiële biomarkers van ALS benadrukken dat het belangrijk is om na te gaan of deze kunnen gebruikt worden als surrogaat-markers van de ziekte en brengt hoop dat zo’n biomarkers in feite deel kunnen uitmaken van het arsenaal van potentiële behandelingen die onderzocht worden om patiënten te helpen.

Bron: www.alsa.org