Eindpunten in kaart brengen: Hoe bouwen we een klinisch ALS-studie op?

Uiteenlopende eindpunten en verwachtingen inzake efficiëntie kunnen van het ontwerp van een klinisch ALS-studie een hele uitdaging maken. Clinical Trials Arena evalueert manieren om obstakels voor geneesmiddelenontwikkeling te omzeilen.

Wat moet je weten?

•    Regulatoren willen ALS-overlevingsgegevens, maar het kan lang duren om die te verzamelen. Ze erkennen het belang van functionele eindpunten en maatstaven van levenskwaliteit als vroege signalen van efficiëntie.

•    De ALSFRS-R is een wijdverbreid functioneel eindpunt, maar de regulatoren maken zich zorgen over de onvolledige gegevens die het resultaat zijn van het feit dat bepaalde patiënten hun deelname staken. Om dit probleem aan te pakken, geeft het FDA de voorkeur aan een eindpunt dat zowel de functie als de overlevingsduur weerspiegelt, zoals CAFS.

•    Om aan zuivere gegevens te komen, moeten ALS-studies proberen patiënten te stratificeren op basis van de ernst van het ziekteverloop. Momenteel wordt werk gemaakt van biomerkers over de ziektestatus en dit kan nuttig zijn voor toekomstig onderzoek.

•    Het EMA hanteert strengere goedkeuringsvoorwaarden, hoewel dit de mogelijkheid tot vroegtijdiger registratie en goedkeuring door het FDA niet in de weg staat.

•    Europese betalers hanteren een nog hogere drempel voor de efficiëntie van gegevens dan de regelgevende instanties van de VS en van Europa, maar zulke betalers hebben de neiging betalingen aan toekomstige onderzoeksresultaten te koppelen.

Toen de Harvard University met het FDA een klinisch-onderzoekplatform voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) besprak, bleken de partijen elk een ander primair eindpunt voor ogen te hebben.

Robert Glanzman, CMO van Clene Nanomedicine, was aanwezig op een meeting van het FDA en Harvard, en zegt dat het agentschap de voorkeur geeft aan de Combined Assessment of Function and Survival (CAFS, Gecombineerde Beoordeling van de Functie en de Overlevingsduur) als primair eindpunt. CAFS rangschikt de klinische resultaten van de patiënt op basis van zowel de overlevingsduur als de score op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R). De ALSFRS-R is als dusdanig een wijdverbreid en gevalideerd primair eindpunt in klinisch onderzoek naar ALS.

“Het FDA geeft de voorkeur aan CAFS omdat hiermee geen gegevens verloren gaan”, legt Glanzman uit. “Iedereen, dus ook patiënten die de studie verlaten, draagt bij aan de score.”

Na een lang gesprek ging het FDA echter akkoord met de ALSFRS-R, het eindpunt dat de voorkeur van Harvard wegdraagt. Dat is namelijk gevoeliger aan veranderingen in het ziekteverloop van ALS. Momenteel staat trouwens de Fase II/III HEALEY-studie (NCT04297683) op stapel. Het primaire eindpunt daarvan is de verandering van de ALSFRS-R-score na 24 weken, en de overlevingsduur vormt één van drie secundaire maatstaven.

CNMAU-8, de prioritaire kandidaat van Clene, vormt één onderdeel van HEALEY (NCT04414345). Gegevens worden verwacht omstreeks midden-2022. Hoewel Glanzman vindt dat beide eindpuntvormen hun voordelen hebben, zal hij bij Harvard en het FDA bepleiten dat het eindpunt van HEALEY wordt gewijzigd in CAFS terwijl de gegevens nog blind zijn. Aangezien het veiligheidsprofiel van CNMAU-8 kennelijk nog zuiver is, beweert hij dat er minder risico verbonden is aan CAFS, het eindpunt dat de voorkeur van het FDA wegdraagt.

Het debat over het te kiezen eindpunt voor HEALEY weerspiegelt veel van de ruimere uitdagingen waarmee ontwikkelaars van geneesmiddelen worden geconfronteerd als ze ALS-behandelingen willen ontwikkelen. ALS is een zeldzame, progressieve neurodegeneratieve ziekte, met een gemiddelde levensverwachting van vier jaar na de diagnose. Hoewel het landschap van de geneesmiddelenontwikkeling voor ALS armoedig oogt, staat er inzake de resultaten van geneesmiddelenonderzoek in 2022 heel wat op het programma.

Alle belanghebbenden zijn het erover eens dat er nood is aan eindpunten die niet alleen gevoelig zijn voor subtiele veranderingen in het ziektebeeld, maar ook correleren met een verbeterde levenskwaliteit. Bovendien vormen de selectie van effectieve biomerkers die de patiënten stratificeren volgens de ziekte-ernst, en het voldoen aan de vereisten van de regulatoren in de VS en in Europa verdere uitdagingen. Zoals Richard Sear, zakelijk directeur van Dolon – een market access consultancy die gespecialiseerd is in zeldzame ziektes en zijn hoofdzetel in het VK heeft – opmerkt: “Het is bijzonder moeilijk een ALS-studie te ontwerpen die aan al deze vereisten voldoet.”

Het ideale evenwicht tussen eindpunten voor klinisch ALS-onderzoek

30 jaar geleden was men van mening dat de overlevingsduur het enige relevante eindpunt was. Dat zegt dr. Jeremy Shefner, voorzitter van het Barrow Neurological Institute. Voor een onderzoek naar de overlevingsduur zijn echter honderden patiënten nodig, die gedurende lange tijd worden gevolgd. Niet echt een efficiënte manier om geneesmiddelen te ontwikkelen, voegt hij hieraan toe.

Glanzman zegt dat de ALSFRS-R een gangbaar functioneel primair eindpunt vormt, maar ertoe kan leiden dat er gegevens ontbreken, zodat het FDA de gegevens moeilijk kan interpreteren. CAFS daarentegen analyseert zowel de functie als de overlevingsduur en levert een gerangschikte score op voor alle patiënten, ook diegenen die het onderzoek verlaten, voegt hij hieraan toe.

In een document met richtlijnen uit 2019 vatte het FDA zijn standpunt inzake onderzoekeindpunten voor ALS als volgt samen: “Als men de functie van de patiënt wil beoordelen aan de hand van primaire resultaten, dient de mortaliteit te worden geïntegreerd in het primaire resultaat. Dat moet gebeuren aan de hand van een analysemethode die de overlevingsduur en de functie vervat in één enkele maatstaf.”

In het geval van AMX0035 van Amalyx Pharmauticals speelden deze vragen van de regelgever omtrent de ALSFRS-R duidelijk een rol. In het Fase II CENTAUR-onderzoek (NCT03127514), waarvoor 135 patiënten werden gerekruteerd, haalde AMX0035 na zes maanden zijn primaire veranderingseindpunt. Glanzman legt echter uit dat AMX0035 aanvankelijk werd verworpen door het FDA, en dit grotendeels omdat het agentschap niet goed wist wat het met de zowat 20% patiënten moest aanvangen die de studie hadden verlaten. Het FDA deed daarop zijn aanvankelijke afwijzing teniet en neemt nu het goedkeuringspakket van AMX0035 opnieuw onder de loep. De PDUFA-datum hiervoor is 29 juni.

Glanzman merkt ook op dat de kansen om te worden goedgekeurd door het FDA aanmerkelijk stijgen als een ALS-studie een zes maanden durend, placebo-gecontroleerd onderdeel met een functioneel eindpunt bevat, gevolgd door een open-labelperiode tijdens dewelke nog meer overlevingsgegevens worden verzameld. Zo kan er een evenwicht worden bereikt tussen gegevens over de gevoelige functionaliteit op korte termijn en de overlevingsgegevens op langere termijn die de regelgever wenst.

De levenskwaliteit is cruciaal in klinisch ALS-onderzoek

Sear zegt dat ontwikkelaars van geneesmiddelen een waaier van eindpunten die de functionaliteit en levenskwaliteit meten, moeten integreren in hun ALS-onderzoek, als ze regelgevers en betalers willen overtuigen van de efficiëntie van hun product. “Eén enkel op zichzelf staand eindpunt voor ALS volstaat niet om regelgevers en betalers over de streep te trekken.”

Shefner voegt hieraan toe dat er naast de ALSFRS-R ook belangrijke pulmonaire maatstaven en kwantitatieve krachtbeoordelingsmethodes bestaan voor ALS. Hij zegt dat ook maatstaven voor de levenskwaliteit een belangrijke rol spelen bij ALS-onderzoek, meer bepaald de uit 40 vragen bestaande ALS Assessment Questionnaire (ALSAQ 40). ALSAQ 40 bestrijkt vijf categorieën van de levenskwaliteit: mobiliteit, dagelijks leven, eten en drinken, communicatie en emotionele reactie.

Ondernemingen moeten regelgevers ervan overtuigen dat functionele eindpunten voor ALS correleren met een verlenging van het leven van de patiënt in gunstige levenskwaliteitsomstandigheden. Dat zegt Lincoln Tsang, een gewezen Europese regelgever die momenteel hoofd is van de European Life Sciences Practice bij Ropes & Gray. Sear legt uit dat een verlenging van de overlevingsduur in de vroege ziektestadia van ALS – wanneer patiënten beter functioneren – veel waardevoller is dan het leven te verlengen in de latere stadia van de ziekte.

Biomerkers als hulpmiddel bij de selectie van patiënten

ALS is een bijzonder heterogene ziekte, zowel qua verschijningsvormen als wat betreft de snelheid waarmee ze voortschrijdt, aldus Sear. Bijgevolg zouden studies hun selectiecriteria moeten afstellen op patiënten met een relatief homogene voortgangsratio, zegt Shefner.

Sear legt uit dat clinici het onderzoek vaak willen stratificeren volgens de snelheid waarmee de ziekte vordert, maar dit is dikwijls moeilijk omdat de genotypen van de ziekte zeer gevarieerd zijn. De eerste symptomen van ALS doen zich vaak voor in de ledematen of zijn bulbair, en in de grote meerderheid van de ALS-gevallen is er geen traceerbare familiegeschiedenis.

Shefner voegt hieraan toe dat er bijgevolg een aanzienlijke behoefte bestaat aan biomerkers voor de ziektestatus, wat in de toekomst zou kunnen helpen bij de patiëntselectie. Hij verwijst bijvoorbeeld naar recente gegevens die suggereren dat neurofilament lichte ketting (NfL) verband zou kunnen houden met sneller voortschrijdende ALS. Momenteel bestaan er echter geen gevalideerde biomerkers voor klinische studies die zijn ontworpen om een goedkeuring te verkrijgen.

In de toekomst zouden target engagement biomerkers een belangrijke rol kunnen gaan spelen in onderzoek naar de vroege stadia van ALS. Ze kunnen belangrijke informatie opleveren over resultatenmaatstaven en een hulpmiddel vormen bij de patiëntselectie voor specifieke geneesmiddelen waarvan de doelwitten begrepen worden.

Uiteenlopende regelgevende standaarden voor ALS

De verspreiding van ALS blijft niet beperkt tot bepaalde gebieden. De ziekte is een wereldwijd fenomeen. Volgens de gegevensbank voor klinisch onderzoek die door GlobalData wordt bijgehouden, zijn er momenteel 125 ALS-studies aan de gang in Azië, Europa en Noord- en Zuid-Amerika. Daartoe behoren 59 studies in Noord-Amerika en 47 in Europa.

De VS en Europa vormen de grootste markten voor geneesmiddelenontwikkeling, maar hun standaarden voor officiële goedkeuring kunnen zeer sterk uiteenlopen. “Er gaapt een kloof tussen het EMA en het FDA. Het EMA is vaak iets restrictiever en stelt wat hogere eisen”, zegt Sear.

Europese regelgevers aanvaarden geen gegevens die minder dan een jaar bestrijken, terwijl het FDA een onderzoek van zes maanden accepteert als dat gevolgd wordt door een open-labelextensie, aldus Glanzman. Het EMA verwacht ook een actief vergelijkend onderdeel, terwijl het FDA openstaat voor placebo-gecontroleerde studies, zegt Tsang. Hij legt uit dat het EMA het vergelijkend onderdeel niet alleen gebruikt als hulpmiddel bij de inschatting van de efficiëntie van de nieuwe behandeling, maar ook om de staalgevoeligheid van het onderzoek te bepalen.

In 2017 hadden deze uiteenlopende verwachtingspatronen een impact op de plannen die Mitsubishi Tanabe Pharma koesterde met zijn ALS-middel Radicava (edaravone). Radicava kreeg goedkeuring voor ALS van het FDA nadat het zijn primaire ALSFRS-R-eindpunt had gehaald in een 24 weken durende, placebo gecontroleerde, Fase III-studie (NCT01492686). De onderneming trok echter haar marktaanvraag in Europa in nadat het EMA twijfels had geuit over de korte duur van de studie en de efficiëntie ervan inzake andere maatstaven dan de ALSFRS-R.

Ondernemingen zouden aparte studies kunnen opzetten voor respectievelijk de VS en Europa om te voldoen aan de uiteenlopende regels, maar Sear stelt dat een onderzoek dat tegenvalt in het strengere Europa altijd een negatieve invloed kan hebben op de aanvraag in de VS. Glanzman zegt dat HEALEY momenteel patiënten ronselt in de VS en dat Clene een afzonderlijk Europees onderzoek plant naar CNMAU-8.

Europese betalers zijn strikter wat betreft de dekking

Als in een ALS-studie de algemene overlevingsduur er met drie maanden op vooruitgaat in vergelijking met het actieve vergelijkende onderdeel, zegt Sear dat de ontwikkelaar een goede kans maakt bij om het even welke betaler. Aangezien de voortgang van ALS bijzonder heterogeen is en studies die zich richten op de overlevingsduur veel tijd in beslag nemen en enorm veel deelnemers vereisen, brengen de betalers volgens hem begrip op voor het feit dat de lat bijzonder hoog ligt.

Veel ALS-studies mikken op een verbetering met 20% van functionele eindpunten zoals de ALSFRS-R, en dat kan volgens Sear voldoende zijn om de regelgevers te overtuigen. Tsang voegt daar echter aan toe dat de ontwikkelaars er het best van uitgaan dat de betalers meer gegevens verwachten dan de regelgevers.

Sear stelt dat de betaler voor functionele eindpunten zoals de ALSFRS-R wellicht een verbetering van minstens 30% verwacht alvorens hij bereid is de kosten te dekken, vooral als de gegevens over de overlevingsduur karig uitvallen. Verder zegt hij dat Europese betalers ook bewijzen willen dat de overlevingsgegevens mogelijk mettertijd statistisch significant worden en correleren met gegevens van functionele eindpunten.

Door toedoen van onbevredigde behoeften en de moeilijkheden die gepaard gaan met het verzamelen van overlevingsgegevens, staan betalers open voor deals. In Europa is het gangbaar dat betalers deals sluiten met ontwikkelaars die toekomstige betalingen afhankelijk maken van opvolging van de overlevingsgegevens op lange termijn, zegt Sear.

Een langetermijnvisie loont

Een klinisch ALS-onderzoek ontwerpen is een hele uitdaging, maar een strategisch studieontwerp kan vruchten afwerpen op lange termijn. Tot de aangewende groep eindpunten – die strategisch worden verzameld in de loop van het onderzoek – behoren idealiter functionele beoordelingen, overlevingsgegevens en maatstaven voor de levenskwaliteit om de werkelijke waarde van de behandeling te bekrachtigen.

In de studies moet men trachten de ALS-patiënten te stratificeren volgens de voortgangsratio van de ziekte. Ontwikkelaars moeten op de hoogte blijven van onderzoek naar biomerkers dat ideale subpopulaties voor studies aan licht kan brengen. Omdat de verwachtingen van de regelgevers en de betalers zo sterk uiteen kunnen lopen, moeten geneesmiddelenproducenten alle belanghebbenden zo vroeg mogelijk bij het onderzoekontwerp betrekken.

ALS treft wereldwijd zo’n twee op 100.000 mensen en de onbevredigde behoeften die ermee gepaard gaan, zijn haast niet te overzien. Een langetermijnstrategie om geneesmiddelen van het ontwikkelingsstadium naar de markt te krijgen, kan zeker vruchten afwerpen.

Mijlpaalkalender voor ALS

Onderneming	Naam van middel	Klinisch onderzoek	Mijlpaal 2022
Amylyx Pharmaceuticals	AMX0035	Fase II CENTAUR	PDUFA-datum: 29 juni
Biohaven Pharmaceuticals	verdiperstat	Fase II/III HEALEY ALS	Datum midden-2022
Clene Nanomedicine	CNMAU-8	Fase II/III HEALEY ALS	Datum in 1H22
Prilenia Therapeutics	pridopidine	Fase II/III HEALEY ALS	Datum in 3Q22
Wave Life Sciences	WVE-004	Fase I/II	Datum in 2022
Eledon Pharmaceuticals	AT-1501	Fase IIa	Datum in 2022

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Clinical Trials Arena