Cytokinetics werkt zijn fase 3 COURAGE-ALS-onderzoek naar reldesemtiv bij ALS-patiënten

Het COURAGE ALS-onderzoek van Cytokinetics zit in fase 3 en test de experimentele therapie reldesemtiv. Bij de meeste ALS-patiënten die hier initieel voor werden gerekruteerd, vorderde de ziekte op het moment van hun inschrijving gematigd snel tot snel.

Uit een analyse blijkt dat bij COURAGE-ALS het aandeel patiënten bij wie de ziekte snel vordert hoger ligt dan bij het onlangs voltooide FORTITUDE-ALS fase 2-onderzoek (NCT03160898), en dat was ook de bedoeling.
“De analyse van de patiënten die tot nog toe werden gerekruteerd voor COURAGE-ALS wijst uit dat de ziekte bij de grote meerderheid nog voor hun deelname aan de studie met een gemiddelde tot grote snelheid vorderde. Dat was ook onze doelstelling, want we hadden tijdens FORTITUDE-ALS vastgesteld dat reldesemtiv een groter behandelingseffect sorteerde bij patiënten bij wie de ziekte sneller vorderde”, zegt Fady I. Malik, MD, PhD, uitvoerend vicevoorzitter Research and Development van Cytokinetics, in een persbericht.

“We sluiten mensen met een trage ziektevoortgang niet uit, maar door de wervingscriteria dusdanig aan te passen dat de populatie met een snelle voortgang toeneemt, kunnen we een potentieel behandelingseffect van reldesemtiv wellicht beter detecteren”, aldus Malik. “We kijken dus al uit naar de resultaten van COURAGE-ALS.”

Deze vaststelling en de bevindingen van FORTITUDE-ALS over de verbanden tussen de spierkrachtmetingen en de motorische en functionele resultaten bij ALS-patiënten werden onlangs aan de hand van drie posters gepresenteerd op het 32ste Internationale Symposium over ALS, dat plaatsvond van 7 tot 10 december.

Reldesemtiv werd ontwikkeld door Cytokinetics en Astellas. Het is een kleine molecule die oraal wordt toegediend. Ze moet de progressieve spierzwakte die zo kenmerkend is voor ALS en andere neuromusculaire ziektes remmen. Dat gebeurt door de samentrekkingsrespons van de spieren op zwakke zenuwsignalen te doen toenemen.

Het voorafgaandelijke FORTITUDE-ALS fase 2-onderzoek naar reldesemtiv haalde zijn hoofddoel niet. De afname van de longfunctie werd niet significant vertraagd. Bijkomende analyses suggereerden echter dat mensen die bij de start van de studie een kortere ziekteduur en een gemiddelde tot snelle voortgang kenden de grootste voordelen ondervonden van de behandeling.

Deze bevindingen bepaalden het ontwerp van de huidige, wereldwijde COURAGE-ALS fase 3-studie (NCT04944784), die de veiligheid en efficiëntie van reldesemtiv in vergelijking met placebo evalueert bij zowat 555 volwassenen met ALS.
Om in aanmerking te komen, moeten de patiënten binnen de twee jaar voorafgaandelijk aan hun rekrutering symptomen van spierzwakte hebben vertoond, alsook matig longfunctieverlies en licht functioneel onvermogen. Dat laatste moet zich vertalen in een score op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R) van niet meer dan 44 op het ogenblik van de rekrutering.

De rekrutering is begonnen in augustus en is nog steeds aan de gang. Ze vindt plaats in Noord-Amerika, Australië en Europa.

De deelnemers krijgen tweemaal daags gedurende 24 weken (bijna zes maanden) willekeurig ofwel een oraal toegediend tablet reldesemtiv (300 mg) ofwel een placebo. Daarna krijgen alle deelnemers nog eens 24 weken lang de experimentele therapie.

Wie standaard ALS-therapieën zoals Radicava (edaravone) of riluzol krijgt, kan deze tijdens het onderzoek voortzetten.

Het hoofddoel van het onderzoek is aan de hand van de ALSFRS-R gedurende de initiële 24 weken veranderingen in het functioneel onvermogen op te sporen. Tot de secundaire doelen behoren een gecombineerde score van veranderingen in de totale ALSFRS-R-scores, de tijd die is verlopen tot de ademhalingsmoeilijkheden en tot het overlijden, en ook de veranderingen van de longfunctie, de levenskwaliteit en de handgripkracht.
In de poster ‘Update van COURAGE-ALS: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in fase 3 die de efficiëntie en veiligheid van reldesemtiv bij ALS-patiënten evalueert’ stelde Stacy Rudnicki, MD, vicevoorzitter Klinisch Onderzoek van Cytokinetics, de initiële kenmerken voor van de eerste 27 patiënten die werden ingeschreven voor het onderzoek.

Net als bij FORTITUDE-ALS werden de patiënten onderverdeeld in de categorieën trage, gemiddelde en snelle voortgang. Dat gebeurde op basis van hun ziekteduur en hun totale ALSFRS-R-score bij de start van de studie.
Een afname met maximaal 0,37 punten per maand werd geclassificeerd als een trage progressieratio. Een afname met meer dan 0,67 punten per maand werd als een snelle voortgang geïnterpreteerd. Patiënten met een maandelijkse ALSFRS-R-afname die tussen 0,37 en 0,67 punten lag, werden ondergebracht in de categorie gemiddelde voortgang.

De resultaten toonden dat bij de meeste patiënten die aanvankelijk werden gerekruteerd de ziekte met een gemiddelde (48.2%) of grote (37%) snelheid vorderde. Het aangepaste criterium om in aanmerking te komen voor COURAGE-ALS is dan ook “dat het aandeel patiënten met een gemiddelde tot snelle progressieratio stijgt in vergelijking met FORTITUDE-ALS”, zoals Cytokinetics het stelt in het persbericht.

De andere twee posters hadden betrekking op analyses van potentiële verbanden tussen vaak gebruikte resultatenmaatstaven. Die analyses werden uitgevoerd op basis van gegevens van de FORTITUDE-ALS-studie, waarbij 458 ALS-patiënten betrokken waren.

In de poster ‘Grijpkracht is meer dan een cijfer: het verband tussen grijpkracht, fijne motoriek en armfunctie in FORTITUDE-ALS’, demonstreerde Andrew Wolff, MD, senior vicevoorzitter en voorzitter en senior genoot Klinische Research and Development van Cytokinetics, hoe handgripkracht verband houdt met functionaliteit en levenskwaliteit.

Verminderde grijpkracht bleek sterk verband te houden met een verslechterde fijne motoriek, zoals beoordeeld aan de hand van de ALSFRS-R. Ze hield ook matig verband met grotere door de patiënt gerapporteerde moeilijkheden bij het gebruik van armen en handen, zoals beoordeeld aan de hand van de ALS-Beoordelingsvragenlijst.
Bij de fijne motoriek gaat het om precieze bewegingen van de hand- en vingerspieren. Ze werd geëvalueerd aan de hand van de ALSFRS-R. De patiënten werd gevraagd in welke mate ze nog in staat waren te schrijven, voedsel te snijden, zich aan te kleden of zich te verzorgen.

Hieruit blijkt dat de “grijpkracht – die vaak een maatstaf is bij klinisch onderzoek naar ALS en vaak wordt beschouwd als deel van de routinezorg voor mensen met ALS – klinisch relevant is, omdat ze verband houdt met de fijne motorische functie en met de levenskwaliteit zoals ze wordt gerapporteerd door de patiënten”, aldus nog Cytokinetics.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS NEWS TODAY