BrainStorm kondigt publicatie aan van NurOwn fase 3-studie voor ALS

Vooraf bepaalde en post hoc analyses tonen aan dat NurOwn klinische voordelen biedt bij ALS-patiënten met een minder ernstige ziekte.

Biomarker gegevens tonen aan dat NurOwn significante veranderingen in meerdere
ALS-patiënten veroorzaakt en leggen een verband tussen het werkingsmechanisme en het effect op de ziekteprogressie.

De gepresenteerde klinische en biomarker gegevens wijzen erop dat NurOwn een
succesvolle behandeling voor ALS kan worden.

BrainStorm, een toonaangevende ontwikkelaar van cellulaire therapieën voor
neurodegeneratieve ziekten, kondigde de peer reviewed publicatie aan van klinische fase 3 gegevens in Muscle and Nerve, getiteld "A Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study of Mesenchymal Stem Cells Induced to Secrete High Levels of Neurotrophic Factors in Amyotrophic Lateral Sclerosis".

De gegevens uit het artikel zijn afkomstig van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde,Fase 3 studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van herhaalde doses NurOwn® bij deelnemers aan de studie werden geëvalueerd. Hoewel eerder aangekondigde resultaten aantoonden dat de studie geen statistische significantie bereikte op de primaire of secundaire eindpunten, tonen vooraf bepaalde en post hoc analyses een door NurOwn geïnduceerd behandelingseffect aan op zowel primaire als secundaire werkzaamheidresultaten bij mensen met minder gevorderde ziekte

"Ik ben alle deelnemers dankbaar, evenals de faculteit en het personeel van de zes
proeflocaties die allemaal hebben samengewerkt om de kwaliteit en de nauwkeurigheid van deze studie te waarborgen", aldus Merit Cudkowicz, MD, MSc, hoofd neurologie van het Massachusetts General Hospital, Julieanne Dorn hoogleraar neurologie aan de Harvard Medical School, directeur van het Sean M. Healey & AMG Centrum voor ALS in het Mass General Hospital en hoofdauteur van de studie. "Er zijn zowel biologische als klinische signalen van een behandelingseffect, die we als onderzoeksgemeenschap zorgvuldig bekijken. Begrijpen hoe we biomarkers kunnen gebruiken om behandelingen op maat te maken, zoals NurOwn, is een essentiële nieuwe richting in de ontwikkeling van een ALS-therapie."

"Het is een belangrijke mijlpaal in het ontwikkelingsprogramma van NurOwn dat deze
gegevens door collega’s worden beoordeeld, en gepubliceerd in zo'n prestigieus tijdschrift. Het geeft ons de mogelijkheid om volledige transparantie te geven in de onderzoeksresultaten en externe validatie te verkrijgen van een tijdschrift dat zich toelegt op het publiceren van de belangrijkste bevindingen over neuromusculaire aandoeningen en behandelingsopties", zegt Chaim Lebovits, Chief Executive Officer van Brainstorm Cell Therapeutics. "In zijn geheel bekeken, geloven we dat de gegevens van de studie bewijs leveren van de effectiviteit van
NurOwn in het stimuleren van betekenisvol klinisch voordeel voor ALS-patiënten met een minder gevorderde ziekte. We kijken uit naar de bespreking van bevindingen met de regelgevende instanties en blijven ons volledig inzetten om de beste en meest snelle weg te bewandelen om NurOwn naar patiënten te brengen."

De belangrijkste gegevens en conclusies uit het rapport zijn onder andere:

Demografie:
De basiskenmerken tussen de behandelingsgroepen waren over het algemeen goed
gebalanceerd, wat aangeeft dat de randomisatie effectief was. Deelnemers die deelnamen aan de studie hadden een meer gevorderde ziekte dan in andere late-fase ALS studies (gemiddelde baseline ALSFRS-R = 31; 23% van de deelnemers met baseline ALSFRS-R ≤ 25).De inclusie van deelnemers aan de studie met een meer gevorderde ALS-ziekte lijkt een verwateringseffect te hebben gehad dat het vermogen om een behandelingseffect aan te tonen in de totale onderzoekspopulatie kan hebben verminderd

Effectiviteit:
In de totale populatie van de studie had de NurOwn-groep een hoger percentage responders in vergelijking met de placebogroep (32,6% vs. 27,7%; p=0,45), wat statistisch niet significant was. Subgroepanalyses op basis van de ernst van de ziekte bij aanvang laten consistent grotere behandeleffecten zien bij patiënten met minder gevorderde ziekte. In de vooraf gespecificeerde subgroep van deelnemers met ALSFRS-R ≥ 35 bij aanvang (31% van de deelnemers aan de studie), bereikten 34,6% van de met NurOwn behandelde deelnemers een respons versus 15,6% van de met placebo behandelde deelnemers (p=0,29).
In een post-hoc subgroep van deelnemers met ALSFRS-R >25 op baseline (77% van de
deelnemers), bereikten 34,7% van de met NurOwn behandelde deelnemers een respons
versus 20,5% van de met placebo behandelde deelnemers (p=.053).

Biomarkers:
Grote en statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde werden waargenomen in cerebrospinale vloeistof biomarkers gerelateerd aan neuroinflammatie, neurodegeneratie en neuroprotectie bij met NurOwn behandelde patiënten, terwijl de biomarkerniveaus bij placebo-patiënten onveranderd bleven.
Vooraf gespecificeerde statistische modellering met behulp van machinaal leren
identificeerde biomarkers die voorspellend waren voor de respons op de behandeling met >80% nauwkeurigheid.

Veiligheid:
NurOwn werd goed verdragen in het onderzoek zonder klinisch significante verschillen in veiligheidsbeoordelingen waargenomen tussen de behandelingsgroepen.

Stacy R. Lindborg, PhD, Executive Vice President en Chief Development Officer, Brainstorm Cell Therapeutics, en co-auteur van het artikel, zei: "De publicatie geeft een transparant beeld van deze belangrijke NurOwn Fase 3 studie die een betekenisvol klinisch effect met NurOwn suggereert. De omvang van het behandelingseffect bij patiënten met minder ernstige ziekte toont aan dat NurOwn een robuust en klinisch betekenisvol voordeel biedt in deze populatie. Deze voordelen kunnen zich ook uitstrekken tot andere patiënten, aangezien
vooraf bepaalde en post hoc analyses erop wijzen dat beperkingen in de ALSFRS-R kunnen hebben geleid tot een bodemeffect dat NurOwn geïnduceerde veranderingen bij patiënten met ernstige ziekte maskeerde. Deze overtuiging wordt verder ondersteund door biomarkergegevens die aantonen dat de behandeling met NurOwn heeft geleid tot
significante, robuuste en duurzame veranderingen in meerdere reactiewegen die verband houden met de progressie van ALS. Wij zijn van mening dat al deze resultaten het potentieel van NurOwn aantonen om tegemoet te komen aan de onvervulde behoeften van ALS-patiënten en aantonen dat de toekomst rooskleurig is voor deze gedifferentieerde cellulaire therapie".

Opzet van het onderzoek
De Fase 3 NurOwn studie was een multicenter, placebo gecontroleerde,  gerandomiseerde,dubbelblinde studie ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van herhaalde dosissen NurOwn bij 189 ALS patiënten te evalueren. De studie werd uitgevoerd in zes topcentra: University of California Irvine (Dr. Namita Goyal); Cedars-Sinai Medical Center (Dr. Matthew Burford, Dr. Robert Baloh); California Pacific Medical Center (Prof. Robert Miller, Dr. Jonathan Katz); Massachusetts General Hospital (Prof. Merit Cudkowicz, Dr. James Berry); University of Massachusetts Medical School (Prof. Robert Brown) en Mayo Clinic (Prof. Anthony Windebank, Dr. Nathan Staff). 
Potentiële deelnemers met ALS werden gescreend tijdens een 18 weken durende inloopperiode en degenen die snelle vooruitgang boekten (gedefinieerd als patiënten met ten minste een daling van 3 punten in de ALSFRS-R score
tijdens de inloopperiode) werden 1:1 gerandomiseerd om drie intrathecale injecties (8 weken tussen elke injectie) van NurOwn of placebo te krijgen. De deelnemers werden gedurende 28 weken na de behandeling gevolgd. De primaire eindpunten van de studie waren veiligheidsbeoordelingen en een responsanalyse van de mate van afname van de ALSFRS-R-score gedurende 28 weken, waarbij respons werd gedefinieerd als deelnemers met een verbetering van 1,25 punten/maand in de ALSFRS-R-score na de behandeling ten opzichte van de helling vóór de behandeling, 28 weken na de eerste behandeling.
Secundaire eindpunten waren het percentage patiënten bij wie de ziekteprogressie gestopt of verbeterd was, ALSFRS-R-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde,
gecombineerde analyse van functie en overleving, langzame vitale capaciteit,
tracheostomie-vrije overleving, algehele overleving en metingen van cerebrospinale vloeistof biomarkers.

Over NurOwn®
Het NurOwn® technologieplatform (autologe MSC-NTF cellen) vertegenwoordigt een
veelbelovende onderzoekstherapeutische benadering voor het aanpakken van ziektetrajecten die belangrijk zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen. MSC-NTF-cellen worden geproduceerd uit autologe, uit beenmerg afkomstige mesenchymale stamcellen (MSC's) die ex vivo zijn geëxpandeerd en gedifferentieerd. MSC's worden omgezet in MSC-NTF-cellen door ze te laten groeien onder gepatenteerde omstandigheden die de cellen aanzetten tot het afscheiden van hoge niveaus neurotrofe factoren (NTF's). Autologe MSC-NTF-cellen zijn ontworpen om effectief meerdere NTF's en immunomodulerende cytokines rechtstreeks naar de plaats van de beschadiging te brengen om een gewenst biologisch effect teweeg te brengen en uiteindelijk de ziekteprogressie te vertragen of te stabiliseren.

Vertaling: Ann Bracke
Bron: Brainstorm