Bescherming tegen zuurstofradicalen via manipulatie van zuurstofsensoren

19-12-2013

Annelies Quaegebeur, Peter Carmeliet

Vesalius Research Center, VIB, KULeuven, Leuven
  
In ons onderzoek bestuderen we hoe stofwisseling verstoord geraakt in ziekten zoals ALS, en vooral hoe we stofwisseling in zenuwcellen kunnen beïnvloeden zodat deze zich beter kunnen handhaven en blijven functioneren in de schadelijke omgeving van ALS.

Stofwisseling is het geheel van biochemische omzettingen die plaatsvinden in een cel. Hierbij denken we meteen aan de aanmaak van energie uit suiker en zuurstof. Inderdaad, suiker en zuurstof die aangevoerd worden via het bloed worden in de cel omgezet naar energie, een proces dat in de motorische zenuwcellen voornamelijk gebeurt in de mitochondriën. Deze laatste kunnen dan ook beschouwd worden als de energiefabriekjes. Maar stofwisseling omvat ook de aanmaak van nieuwe bouwstenen voor de cel zoals de synthese van nieuwe eiwitten en vetten nodig voor de opbouw van nieuwe membranen. Ook moeten schadelijke bijproducten van de stofwisselingscylus afgebroken worden: zo wordt zuurstof in de mitochondriën voor het grootste deel benut om energie te genereren, maar een klein deel gaat verloren naar de vorming van schadelijke zuurstofradicalen. Deze zuurstofradicalen zijn erg reactieve zuurstofdeeltjes die kunnen reageren met DNA (genetisch materiaal), eiwitten en vetten. Dit kan de functie van de cel erg verstoren. Daarom beschikt een cel over een aantal afweersystemen, de zogenaamde anti-oxidant mechanismen, die de zuurstofradicalen neutraliseren. In normale omstandigheden is er een evenwicht tussen de productie van zuurstofradicalen en de capaciteit van de anti-oxidant mechanismen. Wanneer er meer radicalen geproduceerd worden dan er geneutraliseerd kunnen worden, gaat het aantal zuurstofradicalen in de cel toenemen, een fenomeen wat we oxidatieve stress noemen, met schade in de cel tot gevolg. 

De motorische zenuwcellen, de cellen die stelselmatig afsterven bij ALS, zijn met hun uitlopers die 1 meter ver kunnen reiken zeer bijzondere en complexe cellen. Ze zijn zeer kwetsbaar voor verstoringen in stofwisseling om verschillende redenen. Enerzijds hebben ze uitermate veel energie nodig voor het geleiden en doorgeven van elektrische signalen over lange afstanden. Dus de minste hinder in aanvoer van suiker en zuurstof zal hun energievoorziening in het gedrang brengen. Anderzijds, aangezien het merendeel van hun energie aangemaakt wordt in de mitochondriën, genereren de mitochondriën veel zuurstofradicalen en worden de anti-oxidant mechanismen sterk op de proef gesteld. In ALS vertonen de bloedvaten afwijkingen waardoor er vermoedelijk minder zuurstof en suiker de cellen bereikt. Daarenboven zijn er ook aanwijzingen dat de stofwisseling zelf inefficiënt gebeurt: de mitochondriën in ALS zijn beschadigd waardoor ze minder energie aanmaken maar terzelfdertijd ook meer zuurstofradicalen produceren. Deze zullen de mitochondriën en andere delen van de cel verder beschadigen, wat uiteindelijk zal bijdragen aan het afsterven van de motorische zenuwcel.

Aangezien cellen voor het volbrengen van hun verschillende taken berusten op een evenwichtige stofwisseling, beschikt ons lichaam over “sensoren” die aanvoelen wanneer dit evenwicht verstoord geraakt. De familie van de zuurstofsensoren (PHDs) zijn molecules die tot deze groep behoren. Wanneer bijvoorbeeld een verminderde bloeddoorstroming een tekort aan zuurstof veroorzaakt, zal dit aangevoeld worden door deze zuurstofsensoren. Maar ook wanneer de hoeveelheid zuurstofradicalen toeneemt in de cel, zullen de zuurstofsensoren hierop reageren. 

Daarom richt ons onderzoek zich op de rol van zuurstofsensoren (PHDs) in ALS. Hiervoor gebruiken we een ALS-muizenmodel waarbij de muizen dezelfde erfelijke afwijking dragen in het SOD1 gen als sommige ALS-patiënten. Door deze afwijking in het DNA, zullen de motorische zenuwcellen geleidelijk afsterven, een proces dat ook bij de muis aanleiding geeft tot verlamming en overlijden. We bestudeerden het effect van een manipulatie van PHDs op de spierfunctie en overleving van deze ALS-muizen. De resultaten tonen aan dat het beïnvloeden van zuurstofsensoren resulteert in een afremmen van de verlamming en een verlengde overleving. 

Om beter te begrijpen hoe zuurstofsensoren het afsterven van motorische zenuwcellen kunnen afremmen, bestudeerden we de rol van PHDs in de stofwisseling van zenuwcellen. We observeerden dat door diezelfde genetische manipulatie van PHDs de suikerstofwisseling in zenuwcellen grondig verandert: suiker werd nu niet enkel voor energieproductie gebruikt maar eerder om de capaciteit van het anti-oxidant mechanisme te vergroten. Deze resultaten suggereren dat zuurstofsensoren het verloop van ALS bij muizen kunnen beïnvloeden via vermindering van oxidatieve stress.

Dit onderzoek identificeert niet enkel zuurstofsensoren als een nieuw doelwit in de behandeling van ALS maar werpt ook een belangrijk licht op het begrijpen van de verschillende stofwisselingspaden in een zenuwcel. Daarom willen we de ALS Liga nogmaals bedanken voor haar belangrijke financiële steun aan dit project via het fonds “A cure for ALS”. 

Share