Wetenschappers identificeren ontstekingsmechanisme dat aanzet tot zenuwceldood bij ALS

Harvard Medical School

FOTO: Een zachte, gelachtige substantie die myeline wordt genoemd omhult de axonen van neuronen om hen tegen schade te beschermen. Bij ALS wordt dit schild gradueel afgebroken, waardoor de axonen bloot en onbeschermd liggen en kwetsbaar zijn voor beschadiging. Harvard Medical School onderzoekers hebben een cruciale instigator van dit proces geïdentificeerd.

Credit: niet van toepassing; dit is een stockfoto

Wetenschappers van de Harvard Medical School hebben een cruciale instigator van zenuwcelschade geïdentificeerd bij mensen met amyotrofische laterale sclerose of ALS, een progressieve en ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening.

Onderzoekers beweren dat de bevindingen van hun studie, die op 5 augustus werd gepubliceerd in het tijdschrift Science, zouden kunnen leiden tot nieuwe therapieën om de voortgang stop te zetten van deze onveranderlijk fatale ziekte, waardoor meer dan 30.000 Amerikanen zijn getroffen. Eén van deze behandelingen wordt nu al ontwikkeld voor tests op mensen, nadat de huidige studie aantoonde dat ze zenuwcelschade stopzet bij muizen met ALS.

De aanvang van ALS wordt gekenmerkt door de graduele degradatie en het uiteindelijke afsterven van neuronale axonen, de smalle projecties op zenuwcellen die signalen doorgeven van de ene cel naar de andere.

De HMS-studie wijst uit dat het afwijkende gedrag van het enzym RIPK1 neuronale axonen beschadigt door de productie van myeline te verstoren, de zachte gelachtige substantie die axonen omhult om hen te vrijwaren van schade.

"Onze studie verheldert niet alleen het mechanisme van axonale schade en axonaal afsterven. Ze identificeert ook, bij wijze van tegengewicht, een mogelijke beschermende strategie door de activiteit van RIPK1 te remmen", zegt Junying Yuan, senior onderzoeker van de studie en Elizabeth D. Hay-professor Celbiologie aan de HMS.

De nieuwe bevindingen volgen kort op een reeks baanbrekende ontdekkingen die de afgelopen tien jaar werden gedaan door Yuan en haar collega's, waarbij RIPK1 werd ontmaskerd als sleutelregulator van ontsteking en celdood. Tot nog toe hadden wetenschappers echter geen zicht op de rol ervan bij axonaal afsterven en ALS.

Experimenten uitgevoerd op muizen en menselijke ALS-cellen wijzen uit dat een ongecontroleerde werking van RIPK1 kan aanzetten tot axonale schade via een chemische kettingreactie die culmineert in de afbraak van het beschermende myeline op de axonen en leidt tot axonale degeneratie - het handelsmerk van ALS.

RIPK1, zo stelden de onderzoekers vast, veroorzaakt schade door een directe aanval op de productiecentra van myeline in het lichaam - zenuwcellen die we kennen onder de naam oligodendrocyten. Deze scheiden een zachte substantie af, die rijk is aan vetten en eiwitten en de axonen omhult om hun werking te ondersteunen en hen tegen schade te beschermen.

Voortbouwend op eerder werk van Yuans labo, waarbij werd aangetoond dat de activiteit van RIPK1 kan worden geblokkeerd door de chemische substantie necrostatine-1, testte het onderzoeksteam hoe ALS-cellen in laboschalen zouden reageren op dezelfde behandeling. En wat bleek: necrostatine-1 legde de activiteit van RIPK1 aan banden in muizencellen die genetisch waren gewijzigd om ALS te ontwikkelen.

In een laatste reeks experimenten gebruikten de onderzoekers necrostatine-1 om muizen met axonale schade en zwakte in de achterpoten te behandelen. Die zwakte is trouwens een duidelijk teken van axonaal afsterven dat gelijkaardig is aan de spierzwakte die zich voordoet in de vroege stadia van ALS bij mensen. Niet alleen herstelde necrostatine-1 het myelineschild en riep het een halt toe aan de axonale schade, het voorkwam ook spierzwakte in de ledematen bij dieren die ermee werden behandeld.

De juiste verbanden leggen

Bij de aanvang van de experimenten concentreerden de onderzoekers zich op een gen met de naam optineurine (OPTN). Eerder onderzoek had de aanwezigheid aangetoond van OPTN-tekortkomingen bij mensen met zowel overgeërfde als sporadische vormen van ALS, maar wetenschappers waren niet zeker of en hoe OPTN betrokken was bij de ontwikkeling van de ziekte. Om dit raadsel te ontcijferen, creëerden onderzoekers muizen die zodanig genetisch waren gewijzigd dat ze een gebrek aan OPTN vertoonden. Bij onderzoek van ruggenmergcellen onder de microscoop merkten de wetenschappers dat de axonen van muizen met een gebrek aan het OPTN-gen gezwollen, ontstoken en kleiner in aantal waren vergeleken bij ruggenmergcellen van muizen met het OPTN-gen. Deze axonen vertoonden ook tekenen van myelinedegradatie. Opvallend was dat de onderzoekers dezelfde tekenen van axonaal afsterven vaststelden bij ruggenmergcellen van menselijke patiënten met ALS. Muizen met een gebrek aan OPTN hadden ook minder kracht in hun achterpoten. Verdere experimenten wezen uit dat een gebrek aan OPTN in het bijzonder schadelijk was voor myelineafscheidende cellen. De onderzoekers kwamen dan ook tot het besluit dat een gebrek aan OPTN rechtstreeks verantwoordelijk is voor het uitschakelen van de myelineproductieplaatsen van het zenuwstelsel. Er bleef echter één vraag onbeantwoord, namelijk hoe de afwezigheid van OPTN deze cellen beschadigt.

Op zoek naar de dader

In hun zoektocht naar de aanwezigheid van chemische stoffen die gewoonlijk optreden bij ontsteking en celdood stootten de onderzoekers in de ruggenmergcellen van muizen met een gebrek aan OPTN op abnormaal hoge RIPK1-niveaus - een gekende aansturende factor bij celdood. Bovenden stelden de wetenschappers sporen vast van andere schadelijke chemische stoffen, die vaak door RIPK1 worden ingeschakeld om cellen te doden.

"Het was alsof we bij de celdood de chemische vingerafdrukken van RIPK1 en zijn handlangers op het spoor waren gekomen", zegt Yuan.

Die vaststelling, voegt ze eraan toe, was als het moordwapen dat de misdaad van RIPK1's koppelt aan het gebrek aan OPTN. Met andere woorden, zeggen de onderzoekers, wanneer het OPTN-gen naar behoren functioneert, lijkt het het gedrag van RIPK1 te reguleren door ervoor te zorgen dat de niveaus ervan niet ontsporen, dat het snel wordt afgebroken en dat het tijdig uit de cellen wordt verwijderd. Zonder die vorm van controle lijkt het functioneren van RIPK1 te ontsporen en veroorzaakt het schade.

In een afsluitende reeks experimenten onderzochten de researchers neuronen van muizen met de meest gangbare overgeërfde vorm van ALS, die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen met de naam SOD1. En inderdaad, ook in deze cellen deden zich hogere RIPK1-niveaus voor. Hieruit leidden de onderzoekers af dat OPTN niet het enige gen zou kunnen zijn dat het gedrag van RIPK1's reguleert. Het lijkt er namelijk op dat RIPK1 aan de basis ligt van axonale schade bij diverse vormen van overgeërfde en opgedane ALS.

De bevindingen suggereren dat RIPK1 betrokken zou kunnen zijn bij een reeks andere neurodegeneratieve ziektes die worden gekenmerkt door axonale schade, waaronder multiple sclerose, bepaalde vormen van spinale musculaire atrofie en zelfs de ziekte van Alzheimer.

Het Harvard Office of Technology Development (Harvardbureau voor Technologische Ontwikkeling, OTD) en de instituten die ermee samenwerken, hebben een patentportfolio ontwikkeld voor RIPK1-modulerende samenstellingen. Harvard OTD heeft het patent toegezegd aan een biotechnologische onderneming.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: EurekAlert

RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS