UF Health-onderzoekers ontwikkelen uniek model voor studie van ALS

Een groep UF Health-onderzoekers heeft een muizenmodel ontwikkeld dat de studie zal vergemakkelijken van een neurodegeneratieve hersenziekte die amyotrofische laterale sclerose veroorzaakt, waarnaar vaak wordt verwezen als ALS. Tot de groep behoren dr. Laura P.W. Ranum, directeur van het UF Center for NeuroGenetics en professor aan het UF College of Medicine-departement van moleculaire genetica en microbiologie; postdoctoraal geassocieerd onderzoeker dr. Yuanjing Liu; en graduaatstudent Amrutha Pattamatta

University of Florida Health-onderzoekers hebben een uniek muizenmodel ontwikkeld dat researchers wereldwijd de mogelijkheid zal bieden om betere studies te maken van de genetische oorsprong van en potentiële behandelingen voor een neurodegeneratieve hersenziekte die amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie veroorzaakt.

Het nieuwe muizenmodel is betekenisvol omdat het vrij nauwkeurige replica's maakt van de symptomen en genexpressiepatronen die we terugvinden bij mensen met de meest gangbare genetische oorzaak van ALS en frontotemporale dementie. De bevindingen werden op 21 april gepubliceerd in het tijdschrift Neuron.

Een muizenmodel dat de manier repliceert waarop deze twee aandoeningen zenuwcellen en trajecten in de hersenen en het ruggenmerg aantasten, is cruciaal voor een beter begrip van de oorzaken van de ziektes en voor het ontwikkelen van behandelingen, zegt Laura P.W. Ranum, Ph.D., directeur van het UF Center for NeuroGenetics, faculteitslid van het UF Genetics Institute en professor aan het UF College of Medicine-department voor moleculaire genetica en microbiologie.

De belangrijkste auteur van de studie, Yuanjing Liu, Ph.D., recentelijk gegradueerd in het interdisciplinaire programma voor biomedische wetenschappen van de UF, werkte nauw samen met graduaatstudent Amrutha Pattamatta en andere UF-onderzoekers om de muizen te genereren en te karakteriseren. Het team besteedde bijna vier jaar aan het ontwikkelen van het muizenmodel, dat een expansiemutatie heeft in het C9orf72-gen. Deze mutatie is de meest gangbare genetische oorzaak van ALS en is volgens de ALS Association verantwoordelijk voor zowat 40 procent van alle familiale gevallen van de ziekte.

ALS doodt zenuwcellen, een proces dat zich uitstrekt van de hersenen naar het ruggenmerg en van het ruggenmerg naar de spieren. Dit veroorzaakt de aftakeling van de spieren, verlamming en uiteindelijk leidt het tot de dood. Op elk gegeven moment lijden naar schatting 30.000 mensen in de Verenigde Staten aan de ziekte en de levensverwachting bedraagt meestal twee tot vijf jaar. Deze mutatie is ook een gangbare oorzaak van overgeërfde dementie.

Terwijl andere wetenschappers muizenmodellen hebben ontwikkeld die zich toespitsten op verschillende aan ALS gekoppelde genen, zijn de UF Health-onderzoekers de eersten om een model te cultiveren dat zich focust op het C9orf72-gen, dat vrij nauwkeurig kenmerken imiteert van zowel ALS als frontotemporale dementie, waaronder verlamming en dementie. Het nieuwe muizenmodel zal onderzoekers in staat stellen een beter begrip te krijgen van de manier waarop één en dezelfde genetische mutatie verlamming kan veroorzaken bij sommige patiënten en cognitieve en gedragsproblemen bij anderen, terwijl andere mensen ontsnappen aan ziekte. Deze muizen vertoonden een accumulatie van problematisch RNA en proteïneklonters die een invloed zouden hebben op de voortgang van de ziektes.

Omdat ALS en frontotemporale dementie behoren tot een genetisch complex ziektespectrum dat niet gemakkelijk kan worden bestudeerd bij mensen, zal het muizenmodel onderzoekers in staat stellen om uit te vissen hoe precies de genmutatie leidt tot ziekte. Het C9orf72-gene produceert op zijn minst acht verschillende gemuteerde producten. Het muizenmodel zal onderzoekers helpen te begrijpen welke van die producten de belangrijkste zijn bij het veroorzaken van ziekte. Het zou hun ook een beter begrip moeten bijbrengen van wat er plaatsvindt in een specifieke regio in de hersenen waar gezonde cellen naast afgestorven cellen voorkomen.

"Ik ben opgetogen omdat één van de twee gemuteerde RNA's die werden geproduceerd door de mutatie zich opstapelt in neuronen die kwetsbaar zijn voor ziekte en afsterven. Dit geeft ons een belangrijke aanwijzing voor toekomstige studies die therapieën moeten ontwikkelen", zegt Liu.

Ranum is dan weer geïntrigeerd door de 20 procent muizen die het gemuteerde gen hebben maar geen ALS of frontotemporale dementie ontwikkelen. Op gelijkaardige wijze krijgt een subgroep van mensen met de C9orf72-mutatie de ziekte niet. Dit suggereert dat daar een beschermende factor aan het werk is die, eens doorgrond, kan worden geëxploiteerd om het intreden van de ziekte te voorkomen, zegt ze.

Ranum stelt dat haar groep al gebruik maakt van het nieuwe muizenmodel. Daartoe behoren samenwerkingsverbanden met de privé-industrie betreffende onderzoek om de ziekte te verhelpen of te voorkomen.

Het onderzoek ontving financiële steun van Target ALS, de ALS Association, het Robert Packard Center for ALS Research en de University of Florida.

Vertaling: Bart De Becker

Onderzoek: University of Florida