Een type van amyotrofische laterale sclerose met snelle functionele aftakeling is gekoppeld aan een lage expressie van TTN
29-07-2016
Doelstelling
Het classificeren van de patronen van functionele aftakeling bij patiënten met sporadische amyotrofische laterale sclerose (ALS) en het exploreren van de genetische achtergronden die deze patronen wijzigden.
Methodes
We betrokken 465 patiënten met sporadische ALS bij de analyse en clusterden de longitudinale functionele scores bij de geregistreerde patiënten. Daarbij hanteerden we een mengselbenadering van een niet-lineair gemengde-effectenmodel. We voerden een genoomwijde analyse uit van 572.983 enkelvoudige basenpaarveranderingen (single nucleotide polymorphisms; SNP's). Daarna beoordeelden we het verband tussen de clusters van longitudinale functionele scores en de SNP's.
Resultaten
We identificeerden de volgende vier clusters van longitudinale functionele aftakeling bij de gevallen: een snelle aftakelingscluster, een tussenliggende aftakelingscluster, een sigmoïdale aftakelingscluster en een gematigde aftakelingscluster. We identificeerden zeven SNP's geassocieerd met de snelle aftakelingscluster door gebruik te maken van een recessief model (p=3,47–80,34x10–8). De OR voor de kansen van de snelle aftakelingscluster lag tussen de 5,5 en de 5,84. Homozygositeit voor de recessieve allelen bij de zeven SNP's vormde een blok van linkage onevenwichtigheid (linkage disequilibrium; LD) en was geassocieerd met afgenomen expressie van TTN (dat titine encodeert, een groot sarcomeer eiwit) in de expressiekwantitatievekenmerkenlocidatabank van een grootschalige Japanse genetischevariatiedatabank (p=8,6x10–10–1,1x10–7). TTN-expressie in vereeuwigde lymfocytlijnen was afgenomen bij patiënten die homozygoot waren voor de recessieve allelen vergeleken bij diegene die homozygoot waren voor de dominante allelen (n=19 in elke groep, p=0,002).
Conclusies
We detecteerden een LD-blok geassocieerd met snelle functionele aftakeling bij patiënten met sporadische ALS, wat gekoppeld is aan een afgenomen expressie van TTN.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry
