Tofersen voor ALS gaat na de afronding van het fase 1/2-onderzoek naar fase 3

Belangrijkste bevindingen

● Tofersen is een antisens oligonucleotide die wordt onderzocht bij patiënten met de vorm van amyotrofische laterale sclerose (ALS) die wordt veroorzaakt door mutaties in het SOD1-gen
● In dit fase 1/2-onderzoek kregen 48 deelnemers met ALS vijf intrathecale doses placebo of Tofersen gedurende 12 weken. Daarna werden ze gedurende 12 weken opgevolgd
● De meest gangbare negatieve bijwerkingen bij de Tofersengroep waren hoofdpijn, procedurele pijn, postlumbaalpunctiesyndroom en vallen
● Deze studie toont aan dat Toferson de SOD1-eiwitniveaus en -neurofilamentniveaus (een maatstaf voor zieke motorneuronen) verlaagde, en de dosis van een globaal fase 3-onderzoek hielp te identificeren
● Voor de nabije toekomst staan een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van Tofersen voor ALS en een langetermijnextensiestudie op het programma

Er werden tot nog toe meer dan 180 verschillende mutaties in het gen-encoderende superoxide dismutase 1 (SOD1) geïdentificeerd bij amyotrofische laterale sclerose (ALS). Antisens oligonucleotiden, een klasse van geneesmiddelen die de translatie van boodschapper-RNA (mRNA) remt, hebben de overlevingsduur verlengd en de motorische prestaties verbeterd bij knaagdiermodellen van ALS door SOD1-boodschappers-RNA als doelwit te kiezen.

Tofersen is een antisens oligonucleotide in onderzoeksfase en is speciaal ontworpen om te afbraak van SOD1-mRNA te vergemakkelijken en zodoende de synthese van het SOD1-eiwit te reduceren. Onderzoekers aan het Massachusetts General Hospital nemen deel aan een driefasig onderzoek van Tofersen en stelden eerder al veelbelovende resultaten vast met een enkelvoudige, oplopende dosis.

Nu hebben Merit E. Cudkowicz, MD, MSc, hoofd van het Departement Neurologie en directeur van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS aan het Mass General, Timothy Miller, MD, PhD, van de Washington University School of Medicine, en hun collega’s het tweede deel van het onderzoek afgerond, dat meervoudige, oplopende doses evalueerde. Ze rapporteren de veiligheidsresultaten in The New England Journal of Medicine.

Studiedetails
Het fase 1/2, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werd gevoerd op 18 locaties in de VS, Canada en West-Europa, met aanvang in januari 2016. De ALS-patiënten werden willekeurig in groepen van 12 toegewezen aan placebo of één van de vier Tofersen-dosiscohorten (20, 40, 60 of 100 mg), die sequentieel werden geïnitieerd en beoordeeld.

De studie duurde 31 weken: tot 7 weken voor de screening, 5 intrathecale doses placebo of Tofersen gedurende 12 weken, en 12 weken follow-up.

Dosering
Bij de analyses werden 50 patiënten betrokken, van wie er 48 alle 5 geplande doses placebo of Tofersen kregen en 38 één of meerdere Tofersen-doses ontvingen:

● Placebo (n=12)
● Tofersen 20 mg (n=10)
● Tofersen 40 mg (n=9)
● Tofersen 60 mg (n=9)
● Tofersen 100 mg (n=10)

Negatieve bijwerkingen

● De meest gangbare negatieve bijwerkingen in de Tofersen-groepen waren hoofdpijn (n=16 patiënten), procedurele pijn (n=16), postlumbaalpunctiesyndroom (n=13) en vallen (n=13).
● In de 60 mg-groep deed zich één ernstig voorval voor waarvan men denkt dat het verband houdt met Tofersen.
● Drie mensen overleden: één in de placebogroep (ALS-gerelateerd ademhalingsfalen), één in de 20 mg-dosisgroep tijdens de opvolging (pulmonaire embolie) en één in de 60 mg-dosisgroep tijdens de follow-up (ALS-gerelateerd ademhalingsfalen).
● Een verhoogde eiwitconcentratie in het cerebrospinaal vocht was voldoende uitgesproken om te worden beschouwd als een negatieve bijwerking bij 8% van de patiënten in de gecombineerde placebogroepen vs. 54% in de gecombineerde Tofersen-groepen.
● CSV-pleiocytose (ten minste één CSV-witteceltelling >10 cellen/cm³) werd beschouwd als een negatieve bijwerking bij 0% vs. 44%.

SOD1-reductie in het CSV
De studie was er niet op voorzien het effect van Tofersen op klinische of biologische maatstaven te testen, behalve voor de reductie van SOD1-eiwit in het CSV vanaf de basislijn tot dag 85 (einde van de interventieperiode). De onderzoekers deden de volgende vaststellingen:

● Placebo—3% reductie
● Tofersen 20 mg—1%
● Tofersen 40 mg—27%
● Tofersen 60 mg—21%
● Tofersen 100 mg—36%

Het onderzoek gaat verder
De veiligheid en efficiëntie van Tofersen voor ALS worden nu geëvalueerd in een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek en een bijbehorende extensiestudie op de lange termijn. Veranderingen in de CSV-variabelen en tekenen van ontsteking van het centrale zenuwstelsel zullen daarbij blijvend worden opgevolgd.

Merit Ester Cudkowicz, MD, MSc

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Massachusetts General Hospital

09-07-2020 - Het New England Journal of Medicine publiceert de finale resultaten van fase 1/2 studie Tofersen