Therapeutisch potentieel van nieuwe celdelingscycluskinase 7-remmers op TDP-43-gerelateerde pathogenese zoals frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS)

20-07-2020

Abstract

TDP-43 is geïdentificeerd als de belangrijkste component van eiwitaggregaten die worden aangetroffen in aangetaste neuronen bij FTLD-TDP- en ALS-patiënten. TDP-43 is hypergefosforyleerd, alomtegenwoordig en gesplitst in de C-terminus. CDC-7 zou TDP-43 fosforyleren. Er zijn geen effectieve behandelingen voor FTLD-TDP of ALS, waardoor het dringend zoeken naar nieuwe therapieën noodzakelijk is. We stelden de hypothese dat het moduleren van CDC-7-activiteit met kleine moleculen die de TDP-43-fosforylering kunnen verstoren, een goede therapeutische strategie zou kunnen zijn voor deze ziekten. Hier hebben we de effecten bestudeerd van nieuwe hersenpenetrant, op thiopurine gebaseerde, CDC-7-remmers in TDP-43 homeostase in onsterfelijk gemaakte lymfocyten van FTLD-TDP-patiënten, dragers van een verlies van functionele GRN-mutatie, evenals in cellen afkomstig van sporadische ALS-patiënten. We ontdekten dat selectieve CDC-7-remmers, ERP1.14a en ERP1.28a de verbeterde TDP-43-fosforylering in cellen afkomstig van FTLD-TDP- en ALS-patiënten kunnen verminderen en cytosolische accumulatie van TDP-43 kunnen voorkomen. Bovendien leidt de behandeling van FTLD-TDP-lymfoblasten met CDC-7-remmers tot herstel van de nucleaire functie van TDP-43-inducerende CDK6-repressie. We suggereren dat CDC-7-remmers, voornamelijk de hier getoonde heterocyclische verbindingen, kunnen worden beschouwd als veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen voor het ALS / FTD-spectrum.

CDC-7

 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: Journal of Neurochemistry

Share