Studie toont hoe mutaties een aan ALS gekoppeld eiwit verstoren

Bij amyotrofische laterale sclerose worden aggregaten van het eiwit TDP-43 bijna altijd gevonden in aangetaste neuronen en gliacellen, terwijl van zowat 50 aan ALS gekoppelde mutaties geweten is dat ze een bepaald gebied van TDP-43 aantasten. Wetenschappers hebben echter nooit het verband begrepen tussen beide associaties. Een nieuwe studie, gepubliceerd in het tijdschrift Structure, toont hoe ALS-mutaties een eiwit verstoren op atoomniveau, zodat het niet meer naar behoren functioneert en er in plaats daarvan sprake is van de al vermelde aggregaten.

"We wisten al dat delen van TDP-43 zich opstapelen in aggregaten en dat er 50 mutaties bestaan in dat domein. Wat we nog niet wisten is wat de taak is van dat domein, hoe het ermee mis loopt en waarom het aggregaten vormt", zegt corresponderend auteur Nicolas Fawzi, assistent-professor van het Departement Moleculaire Farmacologie, Fysiologie en Biotechnologie aan de Brown-universiteit.

Over het algemeen treedt TDP-43 in een cel op als een soort chaperon voor RNA. Het verbindt er zich mee, leidt de verwerking ervan, transporteert het naar de juiste plaats en reguleert het, zodat andere eiwitten op de juiste wijze kunnen worden uitgedrukt. Met behulp van nucleaire magnetische resonantie, computersimulaties en microscopie, waren Fawzi, Brown-graduaatstudent Alexander Conicella en hun collega's aan de Lehigh-universiteit in staat om aan te tonen dat TDP-43-moleculen zich in normale omstandigheden concentreren in kleine druppels, een proces dat 'vloeistof-vloeistoffasescheiding' wordt genoemd. Het is in deze druppels dat de moleculen RNA kunnen verwerken en transporteren.

Het team richtte zich op een welbepaald gebied van TDP-43, het 'C-terminale domein' genaamd, dat cruciaal bleek te zijn voor de concentratie van moleculen die leidt tot fasescheiding.

"We zochten een functionele rol van dit deel van het eiwit", zegt Fawzi. "Het kan niet zomaar zonder taak zitten, om dan te aggregeren tot een ziekte."

De observaties wezen uit dat de interacties en de resulterende concentratie van TDP-43-moleculen afhangen van een klein kurkentrekkervormig deel van het C-terminale domein van het eiwit, een deel dat de helix wordt genoemd. Dezelfde DNA-sequentie die deze kurkentrekkervorm specificeert, werd tijdens de evolutie exact bewaard bij veel gewervelde dieren, wat suggereert dat het een belangrijke biologische functie vervult.

Fawzi en zijn team stelden vast dat, wanneer TDP-43-moleculen elkaar ontmoeten, de kurkentrekkers stabiliseren en langer worden, zodat er een verbinding tussen hen ontstaat.

Bovendien toonde het team in de verhandeling aan dat de diverse ALS-mutaties dit proces verstoren door het hinderen van de vorming van de kurkentrekkers of het aantasten van hun vermogen om langer te worden en te stabiliseren.

"Mutaties in dit kurkentrekkersgebied maken de interactie ongedaan", aldus Fawzi.

Het resultaat is dat de concentratie en fasescheiding niet plaatsvinden. In plaats daarvan kunnen de eiwitten potentieel gevaarlijker combinaties vormen - in de aggregaten die we vaststellen bij zieke neuronen.

Door na te pluizen wat deze mechanistische connectie tussen de mutaties precies is, hoe het wegvallen van het juiste fasescheidingsfunctioneren van het eiwit in zijn werk gaat en op welke manier het moleculen vrijgeeft om te aggregeren, toont het team hoe de mutaties zouden kunnen leiden tot ziekte, zegt Fawzi.

"Eén van de mechanismen waardoor ALS-mutatie ALS veroorzaakt, zou de verstoring van de normale werking van TDP-43 kunnen zijn", beweert hij.

De verhandeling benadrukt tevens de urgentie van een overkoepelende vraag betreffende ALS. Slechts zowat 10 procent van de ALS-gevallen is terug te voeren op een genetische oorzaak. Het blijft in veel gevallen onduidelijk wat er precies gebeurt bij het verstoren van TDP-43, wanneer een gekende mutatie niet de oorzaak is.

Nu beschikken wetenschappers echter over een nieuwe reeks gegevens en een antwoord op de vraag hoe TDP-43 lijkt te werken en kan falen.

Dit is ook belangrijk, noteert Fawzi, omdat TDP-43 ook betrokken is bij andere degeneratieve neurale ziektes.

"Gezien het recent geleverde bewijs dat TDP-43 zich ook bij de ziekte van Alzheimer accumuleert, is het des te dringender tot een goed begrip komen van de rol van TDP-43", besluit hij.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: EurekAlert!