SfN 2017: ALS, geleende en nieuwe dingen

13-12-2017

Met de komst van exoom- en geheelgenoomsequencingtechnologieën en door het feit dat methodes om deze sequenties te analyseren steeds beter beschikbaar worden, ontdekken we nieuwe ALS-genen. We komen tot nieuwe inzichten in de onderliggende mechanismen van de ziekte en er worden nieuwe ideeën ontwikkeld over de wijze waarop de ziekte moet worden behandeld.

Opkomende genoverdrachtsvehikels openen de deur naar de ontwikkeling van gentherapieën voor ALS. Computerbenaderingen hebben als doel een prioriteitenlijst samen te stellen van therapieën die kunnen worden getest in het ziekenhuis en de ontwikkeling van een groeiend aantal op stamcellen gebaseerde modellen van ALS stelt wetenschappers in staat nieuwe doelwitten te identificeren en bestaande medicatie in te schakelen als potentiële therapie voor de ziekte.

Tijdens de bijeenkomst van 2017 van de Society of Neuroscience (Vereniging voor Neurowetenschappen) in Washington, D.C., bespraken experten opkomende potentiële behandelingsstrategieën voor ALS en het potentieel ervan.

ALS, eerste responders?

Bij ALS zijn echter veel mechanismen betrokken. Een cruciale vraag is daarom welke van deze mechanismen ALS aansturen in welke vormen van de ziekte, en bijgevolg welke mensen met ALS waarschijnlijk de meeste baat hebben bij therapieën die hen als doelwit hebben.

Eén bepaalde strategie werd ontwikkeld door een onderzoeksteam geleid door Kathrin Meyer en Brian Kaspar van het Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, en wil mensen identificeren die baat zouden kunnen hebben bij een potentiële therapie door het vermogen ervan te bepalen om motorneuronentoxiciteit te reduceren gemedieerd door astrocyten die werden gegenereerd uit hun eigen huidcellen. De strategie is gebaseerd op eerdere studies, die vaststelden dat astrocyten die werden aangemaakt door het rechtstreeks herprogrammeren van huidcellen van mensen met familiale en sporadische ALS, aanzetten tot de vernietiging van gekweekte motorneuronen (Meyer et al., 2014).

De ster van de show? Onderzoekers aan het Nationwide Children’s Hospital in Ohio gebruiken een cellulair model van ALS om potentiële 'gepersonaliseerde' behandelingen die van nut zouden kunnen zijn te identificeren door het vermogen ervan om motorneuronen te beschermen tegen astrocytengemedieerde toxiciteit te evalueren. [Foto: Jonathan Cohen, National Institutes of Child Health and Human Development.]

De strategie is gekend als responderanalyse en wil potentiële subgroepen van mensen met ALS identificeren die baat zouden kunnen hebben bij een potentiële therapie die wordt getest in het ziekenhuis.

Volgens een voorafgaande analyse die tijdens SfN 2017 werd gepresenteerd door Cassandra Dennys, leidde de benadering tot de bevinding dat een 'eigenaars'-strategie, die wordt onderzocht door het team, de motorneuronentoxiciteit reduceerde die wordt gemedieerd door astrocyten die zijn afgeleid van slechts bepaalde mensen met ALS met bepaalde vormen van de ziekte.

Ondertussen gebruikt Robert Miller van het California Pacific Medical Center in San Francisco, Californië, een andere benadering. Hij hoopt cruciale biomerkers in het bloed te kunnen identificeren die kunnen wijzen op een subgroep van mensen met ALS die baat zouden kunnen hebben bij behandelingen zoals NP001 van Neuraltus die ontstekingen willen reduceren. Eén van deze biomerkers, gekend als CRP, wordt momenteel geëvalueerd in het fase-2-stadium (Lunetta et al., 2017).

ALS, de kracht van twee?

Een toenemend aantal studies suggereert echter dat meerdere therapieën nodig zouden kunnen zijn om ALS te behandelen, waarbij meerdere mechanismen als doelwit worden gekozen (Frakes et al., 2017). Een sleutelvraag is dan ook hoe we beloftevolle combinaties van therapieën voor de ziekte kunnen identificeren.

Nu hoopt een onderzoeksteam onder leiding van Cassie Mitchell aan het Georgia Institute of Technology precies dat te kunnen verwezenlijken. De benadering, gekend als dynamische meta-analyse, wil preklinische computermodellen van de ziekte ontwikkelen die wetenschappers zouden kunnen helpen te voorspellen welke gecombineerde therapieën het meeste nut zouden kunnen hebben (Mitchell en Lee, 2012). De strategie behoort tot een toenemend aantal benaderingen dat computermodellen zoals machinaal leren wil gebruiken om de meest efficiënte behandelingen voor de ziekte te identificeren.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The ALS Research Forum