Nieuwe ALS-genvarianten geïdentificeerd, veel ervan bij mensen met de sporadische vorm van de ziekte

11-11-2016

Tube, Nieuwe, genen, geïdentificeerd, handschoen, onderzoekOnderzoekers hebben verscheidene nieuwe varianten geïdentificeerd in genen die worden geassocieerd met amyotrofische laterale sclerose (ALS), vele ervan bij patiënten zonder familiegeschiedenis van de ziekte.

De studie is getiteld "Zeldzame varianten in met neurodegeneratie geassocieerde genen onthuld via doelgerichte panelsequencing bij een Duits ALS-cohort" en werd gepubliceerd in het tijdschrift Frontiers in Molecular Neuroscience.

Zowat 10 procent van alle ALS-gevallen wordt als familiaal beschouwd, dat wil zeggen, overgeërfd via de ouders. De andere gevallen worden als sporadische of niet-overgeërfde ALS beschouwd.

Sinds de ontdekking dat mutaties in het SOD1-gen kunnen leiden tot ALS, hebben onderzoekers geprobeerd om andere genen te identificeren die betrokken zouden kunnen zijn bij de ziekte. Momenteel weten we dat meer dan 30 genen geassocieerd zijn met ALS, merendeels in gevallen van familiale ALS.

Onderzoekers gebruikten bloedstalen om het genetische profiel te analyseren van 80 Duitse ALS-patiënten, van wie een meerderheid leed aan de sporadische vorm van de ziekte (92,5 percent). Bij de analyse waren bevestigde ALS-genen en kandidaat-genen betrokken, alsook genen die worden geassocieerd met andere neurodegeneratieve ziektes.

De resultaten wezen uit dat 54 zeldzame varianten werden gevonden bij 48 patiënten (60 percent) in gekende ALS-genen en mogelijke kandidaat-genen, risicofactoren en ziektemodificeerders (genen die een invloed hebben op de manier waarop een ziekte zich ontwikkelt).

Het team bestudeerde ook de lengte van het C9orf72-gen, één van de vaakst aangetaste genen bij familiale ALS, om te analyseren of de herhalingsexpansie ervan (abnormale herhalingen van een deel van het DNA in de sequentie van het gen) zich ook voordeed bij mensen met de niet-familiale vorm van de ziekte. Bij vijf sporadische-ALS-patiënten deden zich pathogene C9orf72-herhalingsexpansies voor, terwijl vier anderen dragers waren van herhalingsexpansies van intermediaire lengte. Alles bij elkaar tonen deze resultaten dat variaties in gekende of kandidaat-ALS-genen niet exclusief erfelijk zijn en zich ook in sporadische gevallen kunnen voordoen.

Bovendien deden zich bij 15 patiënten ten minste twee zeldzame potentiële pathogene varianten voor in met ALS geassocieerde genen. Bij vier van hen deden zich ook pathogene of intermediaire C9orf72-herhalingsexpansies voor. De aanwezigheid van meer dan één genvariant kan de ernst en de voortgang van de ziekte bij ALS-patiënten ingrijpend beïnvloeden.

Genen geassocieerd met andere neurologische ziekte werden gevonden bij 12 patiënten, wat de opvatting ondersteunt dat ALS een aantal gemeenschappelijke moleculaire trajecten deelt met andere neurodegeneratieve aandoeningen.

"Ons cohort stelde ons in staat de hypothese te evalueren dat ALS een complexe genetische oorsprong heeft", zo schrijven de onderzoekers. "Volgens deze hypothese hebben talrijke varianten elk een bepaalde mate van invloed op de klinische [gevolgen] veroorzaakt door de pathogene mutatie. We hebben trouwens patiënten geïdentificeerd die dragers zijn van varianten in meer dan één met ALS geassocieerd gen. In tegenstelling tot andere studies tonen onze resultaten echter niet aan dat de ziekte op jongere leeftijd intreedt bij patiënten met meerdere varianten."

De onderzoekers geloven dat dit analysetype en de detectie van meerdere varianten bij een patiënt meer accurate informatie zou kunnen opleveren over de waarschijnlijke ziektevoortgang of de ernst van de ziekte.

"Onze resultaten zijn direct relevant voor de klinische genetica aangezien we aanbevelen dat genetische tests bij Duitse patiënten niet alleen zouden moeten worden aangeboden aan mensen met familiale ALS, maar ook aan diegenen die kennelijk lijden aan sporadische ALS", zo schrijven de onderzoekers nog. "We stellen een strategie in twee stadia voor: om te beginnen een C9orf72-herhalingsanalyse, gevolgd door veelomvattende genpanelsequencing, indien C9orf72 negatief uitvalt."

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Share