Nieuw inzicht in de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS en FTD

29-07-2016

Nieuwe rol ontdekt voor het C9orf72-eiwit dat in verband wordt gebracht met Amyotrofische Laterale Sclerose en fronto-temporale degeneratie

- Nieuw inzicht in de meest voorkomende genetische oorzaak van Amyotrofische Laterale Sclerose en fronto-temporale degeneratie
- Nieuwe rol ontdekt voor het C9orf72-eiwit dat in verband wordt gebracht met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en fronto-temporale degeneratie (FTD)
- Baanbrekend onderzoek kan de weg vrijmaken voor potentiële toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen

Wetenschappers van de Universiteit van Sheffield hebben een nieuwe functie ontdekt van het C9orf72-eiwit dat in verband wordt gebracht met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en fronto-temporale degeneratie (FTD) – hetgeen een nieuw inzicht geeft in de meest voorkomende genetische oorzaken van deze degeneratieve ziekten.

Het pioniersonderzoek, uitgevoerd door onderzoekers van het wereldwijd toonaangevende Sheffield Institute of Translational Neuroscience (SITraN), toonde aan dat het C9orf72-eiwit, dat wordt gecodeerd door het C9ORF72-gen, een rol heeft in de autofagieroute – iets dat een defect heeft bij patiënten met de meest voorkomende erfelijke vorm van ALS en FTD.

Mutaties in het C9ORF72-gen brengen een potentieel risico met zich mee op ALS, ook bekend als motor neurone disease (MND), en FTD, de tweede meest voorkomende oorzaak van dementie bij mensen onder de 65. Echter, tot nu toe was de basis voor deze link onduidelijk.

Wetenschappers denken dat één van de manieren waarop de C9ORF72-mutatie ALS en FTD kan veroorzaken, komt door het verminderen van de hoeveelheid C9orf72-eiwit dat in de cellen aanwezig is – hetgeen erg moeilijk te verifiëren valt zonder een duidelijk begrip van de werking van het C9orf72-eiwit.

Het team van Sheffield, onder leiding van Dr. Kurt De Vos en Dr. Andy Grierson, onderzocht de rol van het C9orf72-eiwit in zenuwcellen en ontdekte dat het de initiatie reguleert van een proces genaamd 'autofagie', dat de cel helpt beschadigde eiwitten en celdelen te lozen en celvoeding recyclet.

Dr. De Vos verklaarde: "Ons onderzoek levert onweerlegbaar bewijs dat het C9orf72-eiwit nodig is voor het activeren van autofagie, een route die essentieel is voor het overleven van zenuwcellen.

"We kunnen ook laten zien dat dat verlies van de C9orf72-eiwitactiviteit overeenkomsten heeft met de specifieke pathologie die wordt waargenomen bij onze ALS- en FTD-patiënten."

Dr. Andy Grierson, collega leidend onderzoeker, voegde toe: "Ziekten zoals ALS en FTD worden gewoonlijk in verband gebracht met grote eiwitklonten die zich ophopen in aangetaste zenuwcellen. Onze gegevens laten nu zien dat het C9orf72-eiwit betrokken is bij de cellulaire route die zich van deze klonten zou moeten ontdoen en dat het autofagieproces defecten vertoont in de cellen van onze ALS- en FTD-patiënten.

"Nader onderzoek is nodig om te bevestigen of defecte autofagie bijdraagt aan het ziekteproces, maar als dit zo blijkt te zijn dan hebben patiënten mogelijk baat bij autofagiemedicijnen."

Het pioniersonderzoek, dat werd gepubliceerd in het EMBO Journal, werd ondersteund door de Thierry Latran Foundation, de Medical Research Council (MRC), de MND Association, de Alzheimer's Society, de Europese Unie en het University of Sheffield Moody Endowment Fund.

Dr. Valerie de Broglie, directeur van de Thierry Latran Foundation, zei: "We zijn blij met het positieve resultaat van het onderzoek dat werd geselecteerd door onze European Scientific Advisory Board. Beter begrip van routes die betrokken zijn bij ALS is van het grootste belang om te komen tot een therapie."

Dr. Doug Brown, directeur onderzoek bij de Alzheimer's Society, zei: "Fronto-temporale degeneratie is de tweede meest voorkomende vorm van dementie bij mensen onder de 65, en kan tot enkele ernstige symptomen leiden, en toch weten we maar relatief weinig over de onderliggende oorzaken ervan.

"Dit onderzoek laat zien wat er gebeurt in de hersencellen van mensen met een genmutatie waarvan bekend is dat deze fronto-temporale degeneratie veroorzaakt. Het onderzoeken van de effecten van defecte genen is een belangrijke eerste stap om te kunnen komen tot ontwikkeling van een medicijn dat mensen met deze aandoening het beste kan helpen. Het gen, bekend als C9ORF72, werd pas de afgelopen 5 jaar in verband gebracht met dementie dus het is bemoedigend dat vooruitgang wordt geboekt in het ontdekken van de belangrijke rol die het in de hersenen speelt."

Dr. Sadie Vile, manager onderzoekssubsidies bij de MND Association, voegde toe: "Hoewel maar ongeveer 10 procent van de MND-gevallen erfelijk is, draagt onderzoek naar de genetische oorzaken bij aan het begrijpen van de niet-erfelijke of zeldzame vormen. Het C9ORF72-gen werd in 2011 geïdentificeerd als de meest voorkomende oorzaak (ongeveer 40 procent) van alle erfelijke MND.

"Het autofagieproces is in verband gebracht met andere MND-veroorzakende genen, dus is het interessant dat zich nu bewijzen opstapelen waarmee dit belangrijke cellulaire proces in verband wordt gebracht met het C9orf72-eiwit. We zijn erg trots dat Emma Smith, één van de promovendi van onze MND Association, een belangrijke rol heeft gespeeld in dit belangrijke onderzoek." 

 

Vertaling: Irene Schillings

Bron: EurekAlert

Share