Mysterieuze vorm van ALS geïdentificeerd bij kinderen met zeldzame genetische mutaties

06-06-2021

SPTLC1

Een tot nog toe onbekende vorm van een ernstige en progressieve neurodegeneratieve ziekte die meestal volwassenen treft, werd geïdentificeerd bij kinderen van drie jaar en ouder.

ALS is een zeldzame neurologische aandoening waarbij de afname van het aantal motorneuronen leidt tot ernstige aftakeling van de bewegingen van de vrijwillige spieren.
Deze aandoening veroorzaakt toenemende zwakte in de spieren in het hele lichaam en bemoeilijkt het lopen, het spreken en uiteindelijk de ademhaling. De meeste patiënten overlijden een paar jaar na het intreden van de symptomen.

De meeste ALS-gevallen doen zich voor bij mensen tussen de 55 en de 75 en zijn sporadisch. De oorzaak blijft onbekend.

Bij sommige mensen doet de ziekte zich echter anders voor. In een klein aantal gevallen lijken genen aan de basis te liggen van de ziekte – en duikt de aandoening soms op bij veel jongere mensen.

Patient Claudia Digregorio

Hierboven: Carsten Bönnemann (rechts) en Payam Mohassel (links), de auteurs van de studie, onderzoeken patiënt Claudia Digregorio.

In een nieuwe studie ontdekten onderzoekers dat deze beide zeldzame vormen zich gelijktijdig kunnen voordoen en brachten ze een ongewone groep mutaties aan het licht die verband houdt met een specifieke vorm van genetische ALS bij bepaalde kinderen. De spierverwoestende ziektes waaraan die kinderen leden, plaatsten hun artsen al jaren voor een raadsel.

In het bekendste voorbeeld van deze hartverscheurende gevallen kon de Italiaanse tiener Claudia Digregorio uiteindelijk een bezoek brengen aan de paus, nadat haar onbekende degeneratieve ziekte de aandacht had getrokken op YouTube.

Tezelfdertijd begonnen wetenschappers aan het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) in Bethesda, Maryland, Claudia’s ziekte te onderzoeken, in de hoop onderliggende oorzaken te ontdekken.

En nu hebben de onderzoekers in het raam van een internationaal onderzoek van 10 zulke jonge patiënten – van wie vele ALS-achtige symptomen begonnen te vertonen in de vroege kindertijd – een genetische basis geïdentificeerd voor dit zeldzame subtype van een ziekte die op zich al zeldzaam is.

"Deze jonge patiënten vertoonden veel van de problemen met de bovenste en de onderste motorneuronen die wijzen op ALS", zegt neuroloog Payam Mohassel van de National Institutes of Health.

"Wat deze gevallen zo uniek maakte, was het vroege aanvangsstadium en het tragere verloop van de symptomen. We vroegen ons dan ook af wat er aan de basis lag van deze specifieke vorm van ALS."

Het antwoord lijkt vervat in een aantal mutaties in het gen SPTLC1, dat een eiwit encodeert dat dienst doet als katalysator in de productie van vette moleculen die sfingolipiden worden genoemd.

Het DNA van de 10 jonge patiënten in de studie onthulde mutaties in het SPTLC1-gen. Vier van de patiënten (uit dezelfde familie) hadden hun variaties overgeërfd van hun ouders, terwijl de zes anderen (zonder bloedverwantschap) willekeurig de novo-mutaties (voor het eerst aanwezig in een familielid) leken te vertonen in het gen.

In beide gevallen zijn de mutaties problematisch. Dit leidt tot een overproductie van sfingolipiden. Dit houdt verband met abnormaal hoge niveaus van serine palmitoyltransferase (SPT), een enzym dat de lipiden helpt aan te maken.

"Onze resultaten suggereren dat er bij deze ALS-patiënten feitelijk geen rem staat op hun SPT-activiteit", zegt biochemicus Teresa M. Dunn van de Uniformed Services University.

"SPT wordt gecontroleerd door een feedback-lus die door de mutaties van deze patiënten wordt onderbroken."

Abnormaliteiten in de SPT-activiteit ten gevolge van mutaties in het SPTLC1-gen werden eerder al in verband gebracht met neurodegeneratie bij een andere ziekte – Hereditaire Sensorische en Autonome Neuropathie (HSAN1) – hoewel het pathologische mechanisme lijkt de verschillen.

In het geval van HSAN1 produceren SPTLC1-mutaties schadelijke sfingolipiden; in de huidige studie bleken de aangetroffen SPTLC1-mutaties abnormale niveaus te produceren van niet-schadelijke sfingolipides, door het eiwit ORMDL te beletten de SPT-activiteit te reguleren.

Het teveel aan sfingolipiden accumuleert op zijn beurt in menselijke motorneuronen. Dat leidt tot een vorm van ALS met vroege aanvang, die door het team wordt omschreven als 'ALS met aanvang in de kindertijd'.

Gelukkig kan dit mogelijk een halt worden toegeroepen als de onderzoekers een manier vinden om het muterende SPTLC1-gen uit te schakelen met behulp van interfererend RNA (siRNA): RNA-moleculen die het muterende allel specifiek als doelwit kiezen en de overactieve SPT-productie remmen.

En hoewel dit experiment tot nog toe alleen werd uitgevoerd met cellen van de patiënten – en niet op de patiënten zelf – wijst deze doorbraak in de richting van mogelijke behandelingen, waarbij kinderen deze slopende en deprimerende ziekte bespaard kunnen blijven.

"Deze preliminaire resultaten suggereren dat we mogelijk gebruik kunnen maken van een precisiestrategie om een gen het zwijgen op te leggen. Zo kunnen we patiënten behandelen die lijden aan deze vorm van ALS", zegt Carsten Bönnemann van het NINDS, een van de hoofdonderzoekers van de studie.

"Uiteindelijk willen we deze ideeën vertalen naar effectieve behandelingen voor patiënten die momenteel geen therapeutische opties hebben."

De bevindingen kunt u lezen in Nature Medicine.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ScienceAlert

Share