De lengte van de C9orf72 herhaling correleert met de beginleeftijd van de ziekte, de methylatie van het DNA en de transcriptionele downregulatie van de promotor.

Abstract

De pathologische expansie van een G4C2 herhaling, gelegen in de 5' regelgevende-regio van C9orf72, is de meest voorkomende genetische oorzaak van Fronto-temporale lobaire degeneratie (FTLD) en Amyotrofische laterale sclerose (ALS). C9orf72 patiënten hebben zeer variabele begin leeftijden die de aanwezigheid van modificerende factoren en/of anticipatie suggereert. Wij onderzochten 72 Belgische patiënten met FTLD, FTLD-ALS of ALS en 61 familieleden met een C9orf72 herhaalde expansie. We beoordeelden het effect van de grootte van de G4C2 expansie op de begin leeftijd, de rol van anticipatie en het effect van de mate van herhaling op de methylatie en C9orf72 promotor activiteit. De lengte van de G4C2 uitbreiding varieerde in het bloed tussen de 45 en meer dan 2100 herhaalde eenheden en de korte expansies (45-78 eenheden) waren aanwezig in 5,6% van de 72 patiënten met expansie. Korte expansies vielen samen met de ziekte in twee families. De persoon met een korte expansie in het bloed, maar een indicatie van mozaïcisme in de hersenen vertoonde dezelfde pathologie als diegenen met een lange expansie. Verder hebben wij evidentie aangetoond voor een associatie van de G4C2 expansie lengte met de begin leeftijd (P < 0.05) waarschijnlijk te verklaren door een verband tussen de staat van methylering van het 5' flankerend CpG eiland en de expansie lengte in bloed (P < 0,0001) en hersenen (P < 0.05). In verschillende informatieve C9orf72 ouder-kind transmissies hebben we jongere begin leeftijden, toenemende expansie lengte en/of verhoging van de staat van methylering (P = 0.0034) van het 5' CpG eiland geïdentificeerd die doen denken aan ziekte anticipatie. Matige herhalingen (7-24 eenheden) bleken ook een iets hogere mate van methylering (P < 0.0001) en een daling van de C9orf72 promotor activiteit (P < 0.0001) te vertonen in vergelijking met normale korte herhalingen (2-6 eenheden). De daling van de transcriptionele activiteit was zelfs meer prominent in de aanwezigheid van kleine verwijderingen naast G4C2 (P < 0.0001). Hiermee toonden wij aan dat verhoogde methylering van CpGs in de C9orf72 promotor zouden kunnen uitleggen hoe een toenemende G4C2 lengte kan leiden tot verlies-van-functie zonder de expansie lengte-afhankelijke toxische winst-van-functie uit te sluiten. Deze gegevens geven inzicht in de mechanismen van de ziekte en hebben belangrijke gevolgen voor diagnostische counseling en potentiële therapeutische benaderingen.

Gijselinck I^1,2, Van Mossevelde S^1,2, van der Zee J^1,2, Sieben A^1,2,3, Engelborghs S^2,4, De Bleecker J³, Ivanoiu A⁵, Deryck O⁶, Edbauer D^7,8, Zhang M⁹,Heeman B^1,2, Bäumer V^1,2, Van den Broeck M^1,2, Mattheijssens M^1,2, Peeters K^1,2, Rogaeva E^9,10, De Jonghe P^1,2,11, Cras P^2,11, Martin JJ², de Deyn PP^2,4, Cruts M^1,2, Van Broeckhoven C^1,2.

1Neurodegenerative Brain Diseases Group VIB Department of Molecular Genetics, Antwerp, Belgium.
2Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Antwerp, Belgium.
3Department of Neurology, University Hospital Ghent and University of Ghent, Ghent, Belgium.
4Department of Neurology and Memory Clinic, Hospital Network Antwerp Middelheim and Hoge Beuken, Antwerp, Belgium.
5Department of Neurology, Saint-Luc University Hospital and Institute of Neuroscience, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.
6Department of Neurology, General Hospital Sint-Jan Brugge-Oostende, Bruges, Belgium.
7German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany.
8Adolf Butenandt Institute, Biochemistry and Munich Cluster of Systems Neurology (SyNergy), Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany.
9Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
10Division of Neurology, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
11Department of Neurology, Antwerp University Hospital, Edegem, Belgium.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed