Gentherapie: wetenschap op een tweesprong

24-05-2019

Door Guy-André Pelouze

"Zoals Aristoteles en elke andere serieuze theoreticus van de menselijke natuur altijd hebben begrepen: mensen zijn van nature culturele dieren…"
("Francis Fukuyama, "Biotechnology and the Threat of a Posthuman Future." The Chronicle of Higher Education (22 March 2002): B7 — B10.")

Het is interessant F. Fukuyama te parafraseren: het individu wordt geboren uit een genetische unie en de evolutie heeft de intelligentie en de sociale en culturele vermogens van de soort ontwikkeld. Genetica is echter de oorzaak van vele ziekten, maar de onoverkomelijkheid van genetische ziektes, of ze nu voorspelbaar zijn of zuiver willekeurig, wordt tegenwoordig tenietgedaan door gentherapie. Gentherapie werpt vragen op, zeker nu we in slechts enkele decennia geëvolueerd zijn van tragische onmacht naar rechtstreekse interventie. Het was een snelle en bruuske overgang, we hebben de eerste resultaten en nieuwe risico's steken de kop op.

Verbeteren en herschrijven

Gentherapie is een experimentele techniek die gebruik maakt van genen om een ziekte te behandelen of te voorkomen. Deze ongelooflijke odyssee begon met de ontdekking van het DNA, door Miescher in 1869, de dubbele helix door Watson en Crick in 1953, dan de ontdekking van de sequencing van het menselijk genoom in februari 2001, en recent de ontdekking van CRISPR. Men kan zelfs zonder het risico te lopen de zaken al te zeer te vereenvoudigen stellen dat levende organismen in de loop van hun evolutie hun genoom geperfectioneerd hebben. Bijgevolg zijn er vaak verschillende genen voor dezelfde functie en omgekeerd verscheidene functies voor hetzelfde gen.

Er bestaan veel technieken voor het wijzigen van de genetische abnormaliteit die een ziekte veroorzaakt. Het is mogelijk de expressie van een gen te verminderen of uit te schakelen zonder het genetisch kapitaal van een individu te wijzigen. Anderzijds kan men de activiteit verhogen van een gen dat een aanvulling vormt op het gestoorde gen. Men kan echter ook het genetisch kapitaal wijzigen door gebruik te maken van een vector die een gen zal planten in het genoom van cellen van diverse weefsels — meestal een virus. Tot slot behoort het nu tot de mogelijkheden de genetische code te herschrijven dankzij CRISPR-Cas9, een systeem dat is afgeleid van bacteriën en dat op een specifieke locatie op het DNA een gen onderdrukt of vervangt door een ander gen.

Globalisering en de drie globale zones van menselijke gentherapie

In Europa bestaat er enorm veel wetgeving over gentherapie. 24 Europese landen, waaronder Frankrijk, verbieden welke interventie dan ook op de kiembaan (de cellen die samengaan met de cellen van het andere geslacht om een embryo te vormen). De Europese Raad roept op tot een verbod op gentechnologie voor de kiembaan of het wijzigen van het genoom van toekomstige generaties. Het Verenigd Koninkrijk heeft echter onlangs een wijziging van de kiembaan via mitochondriale donatie toegestaan.

De Verenigde Staten hebben een complex regelgevend systeem dat het erg moeilijk maakt de kiembaan te wijzigen, maar ze verbieden het niet. Er bestaan ook restricties op de financiering van embryo-onderzoek die een groot effect zouden kunnen hebben op de onderliggende basiswetenschap die noodzakelijk is om het stadium van de regelgevende goedkeuring te bereiken.

In de Derde Wereld bestaat er eenvoudigweg geen regelgeving. Sommige landen hebben deze mogelijkheid niet in overweging genomen, terwijl andere slechts dubbelzinnige aanbevelingen of regels hebben uitgevaardigd (China, India, Rusland, Japan…).

Als we kijken naar de klinische onderzoeken die werden gerapporteerd tot 2015, merken we dat de Verenigde Staten 66,81% van de klinische onderzoeken met gentherapie uitvoerden, terwijl alle andere landen slechts bescheiden percentages kunnen voorleggen: 9,45% in het Verenigd Koninkrijk; 3,95% in Duitsland; en telkens zowat 2% in Zwitserland, Frankrijk, China en Japan.

De risico's van gentherapie

Zoals dat met elke effectieve therapie het geval is, zijn er aan gentherapie risico's verbonden.

Het geval van Jesse Gelsinger is hier een voorbeeld van; op de leeftijd van 18 hield hij zijn genetische metabolische aandoening onder controle met behulp van een speciaal dieet en medicatie. In 1999 nam hij deel aan een klinisch onderzoek aan de Universiteit van Pennsylvania om een virusvector van een normaal gen te testen voor het gestoorde enzym. Het resultaat was een ramp. Gelsinger kreeg te kampen met een kettingreactie die de test niet had voorspeld – geelzucht, een aandoening van bloedklonters, nierfalen, longfalen en hersendood. Er werden weliswaar verschillende fouten gemaakt bij zijn rekrutering, maar zijn geval blijft een schrijnende waarschuwing voor deze nieuwe risico's.

Een ander voorbeeld is Spinale Musculaire Atrofie (SMA), één van de meest dodelijke genetische ziektes bij kinderen. De motorneuronen degenereren, zodat de musculaire functie onmogelijk wordt en bijgevolg de bewegingen, de houding en de ademhaling worden aangetast. De komst van Spinraza veranderde de prognose van deze ziekte door het verhogen van de productie van het eiwit dat nodig is voor het overleven van motorneuronen zonder het zieke gen te wijzigen. Tezelfdertijd vroeg AveXis bij het FDA goedkeuring voor een nieuwe manier om SMA te behandelen, ditmaal met behulp van gentherapie. De behandeling, Zolgensma, roept vragen op. Klinische onderzoeken met Zolgensma spitsten zich toe op erg kleine groepen voor korte periodes. Het fase 1-onderzoek van AveXis werd gevoerd met slechts 15 kinderen; het fase 3-onderzoek trok dat op met 20 kinderen. Deze techniek houdt twee soorten risico's in: de introductie van nieuw genetisch materiaal en het vectorvirus. Het vervangen van een bepaald gen door een ander gen van buitenaf zou andere functies kunnen aantasten dan degene waarvoor het gen wordt vervangen, wat wordt aangetoond door de tragische ervaring van Gelsinger — een hypothese die regelgevende instanties aan de alarmbel zou moeten doen trekken.

De risico's berekenen

De verschillende protagonisten van gentherapie zijn het eens over één feit: het bewijsmateriaal voor de efficiëntie van onderzoeken is sterk omdat de resultaten snel te verkrijgen en gemakkelijk te meten zijn, maar de consequenties op de lange termijn, individueel of op het niveau van de soort, zijn zonder voorgaande. Wanneer gentherapie, welke vorm ze ook aanneemt, kinderen een kans op overleven geeft, ligt de conclusie voor de hand. Wanneer het echter gaat om niet-dodelijke of reeds behandelbare genetische aandoeningen, ligt een beoordeling van de voordelen en risico's moeilijk. Is het beter verder te gaan met gentherapie die het gen niet vervangt maar de toestand van de patiënt verbetert, of is het redelijk voor een radicaler therapie te opteren met risico's die moeilijker te identificeren zijn? In dit debat zijn transparantie en wetenschappelijke publicaties die door vakgenoten worden beoordeeld van kapitaal belang, maar ook patiënten en vooral ouders, in het geval van kinderen, lijken mij ook een essentiële rol te vervullen. Sommige gentherapieën zullen op mislukkingen uitdraaien, andere zullen blijvers worden. Het is rationeel dat patiënten zoveel mogelijk beschermd dienen te worden, maar de meest ernstige gevallen moeten zo snel mogelijk gebruik kunnen maken van innovatieve behandelingen.

Toestemmingen voor gentherapie nemen gestaag toe, en daarom moet het klassieke farmaco-economische model rekening houden met de unieke aard van deze therapie. Het gaat erom het klinische gebruik af te remmen wanneer er grote onzekerheid heerst, en efficiënter te zijn op het punt waar er een evenwicht bestaat tussen voordeel en risico.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: European Scientist

Share