Het ATLAS-onderzoek zal tofersen evalueren bij presymptomatische SOD1-patiënten

10-05-2021

AANNieuw klinisch onderzoek zal de optimale timing proberen te bepalen om een behandeling te beginnen met tofersen, een geneesmiddel in onderzoeksfase dat zal worden toegediend aan mensen die drager zijn van SOD1-genmutaties, maar bij wie nog niet klinisch is vastgelegd dat ze ALS hebben.

Het ATLAS-onderzoek zal naar verwachting in de komende maanden worden gestart in zowat 30 sites over de hele wereld.

De beweegredenen en het ontwerp van het onderzoek werden beschreven tijdens een presentatie op de Virtual American Academy of Neurology Annual Meeting (AANAM) 2021. De voordracht droeg de titel ‘Design of a Phase 3, Randomized, Placebo-controlled Trial of Tofersen initiated in clinically pre-symptomatic SOD1 mutation carriers: the ATLAS study’ (‘Ontwerp van een fase 3, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek van tofersen bij klinische presymptomatische dragers van SOD1: de ATLAS-studie’).

Zowat één op de tien gevallen van ALS is familiaal. Dat wil zeggen dat deze gevallen geassocieerd zijn met een overgeërfde genetische mutatie. Mutaties in SOD1 behoren tot de meest gangbare oorzaken van familiale ALS. Tot een vijfde van de gevallen valt onder deze categorie.

Deze mutaties leiden tot de productie van een muterend SOD1-eiwit dat de neiging heeft te misvouwen en klonters te vormen. Men denkt dat dit dan weer ingrijpt op diverse cellulaire processen, zodat de ziekte wordt aangezwengeld.

De reductie van de niveaus van het muterende SOD1-eiwit “wordt erkend als een potentiële therapeutische strategie” voor mensen met deze mutaties. Dat zegt Michael Benatar, MD, PhD, van de University of Miami, die de resultaten voorstelde tijdens de AANAM.

Tofersen is een therapie in onderzoeksfase die wordt ontwikkeld door Biogen. Ze moet de niveaus van het muterende SOD1-eiwit doen zakken en potentieel het ziekteverloop vertragen. Dit gebeurt door het messenger-RNA — een intermediaire molecule die tijdens het productieproces van het eiwit door cellen wordt aangemaakt– als doelwit te kiezen.

Gegevens van een eerder fase 1/2 klinisch onderzoek hebben aangetoond dat tofersen – dat wordt toegediend via een injectie in het ruggenmergkanaal – de niveaus van het SOD1-eiwit kan doen zakken bij ALS-patiënten en de functionele afname kan vertragen bij mensen bij wie de ziekte snel evolueert.

Tofersen wordt momenteel geëvalueerd in een door Biogen gesponsorde fase 3-studie die VALOR heet (NCT02623699) en in de bijbehorende openlabelextensie (NCT03070119). Als de resultaten van die studie positief zijn, zullen ze volgens Benatar naar verwachting de aanvragen tot regelgevende goedkeuringen ondersteunen.

“Het doel van de ATLAS-studie is eigenlijk beter de optimale timing te bepalen voor het opstarten van tofersen en na te gaan of het middel van nut is voor presymptomatische interventie”, aldus Benatar.

Presymptomatische ALS verwijst, zoals de naam al zegt, naar de periode waarin iemand last heeft van vroege tekenen van ALS, zoals schade aan het zenuwstelsel, maar nog geen duidelijke klinische symptomen van de ziekte vertoont.

“Over het algemeen weten we niet wanneer iemand klinisch manifeste ALS zal ontwikkelen en kunnen we dat op basis van het genotype [specifieke genetische mutaties] niet voorspellen”, zegt Benatar. “De uitdaging van een presymptomatische therapeutische interventie bestaat erin dat we moeten te weten komen wie we wanneer moeten behandelen.”

Bij ATLAS zal het optimale moment voor de behandeling worden bepaald aan de hand van een biomerker die neurofilament lichte keten (NfL) heet.

NfL is een structureel eiwit dat voorkomt in neuronen en dat wordt vrijgegeven in het bloed en andere lichaamsvochten wanneer zenuwcellen beschadigd raken. Eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat de NfL-niveaus bij SOD1-dragers beginnen toe te nemen nog voor de ziekte zich klinisch manifesteert.

Voor het ATLAS-onderzoek zullen zowat 150 volwassenen worden gerekruteerd. Het gaat om mensen met SOD1-mutaties die typisch verband houden met een snel ziekteverloop. In het eerste deel van het onderzoek zullen de deelnemers geen enkele behandeling krijgen, maar wel maandelijkse screenings van hun NfL-niveaus ondergaan.

Als uit de screenings een stijging van de NfL-niveaus van ten minste 10 picogram (pg) per ml blijkt, zodanig dat de totale niveaus 44 pg/ml of meer bereiken, zullen de deelnemers worden gerekruteerd voor het volgende deel van de studie, waarbij ze ofwel tofersen (100 mg) toegediend krijgen, dan wel een placebo.

Individuen die klinisch manifeste ALS krijgen tijdens dit deel van de studie zullen kunnen overstappen naar een openlabelgedeelte van het onderzoek, waarbij alle deelnemers tofersen zullen krijgen.

Het primaire efficiëntie-eindpunt van de studie — het belangrijkste ijkpunt van de effectiviteit van de behandeling — is het aandeel van de deelnemers dat klinisch manifeste ALS krijgt binnen een jaar na de randomisering.

Het is goed denkbaar dat sommige mensen klinisch manifeste ALS zullen ontwikkelen nog voor er duidelijk sprake is van een toename van de NfL-niveaus. Ook deze individuen zouden willekeurig aan tofersen of een placebo worden toegewezen.

De deelnemers aan deze studie zullen maximaal twee jaar worden behandeld.

De globale doelstelling van ATLAS is “te evalueren of het presymptomatisch opstarten van tofersen de aanvang van klinisch manifeste ALS kan uitstellen en/of de afname qua functie kan vertragen nadat klinisch manifeste ALS is ingetreden”, aldus nog Benatar.

“ATLAS werd ontworpen om ons inzicht aan te scherpen in de optimale timing van de toediening van tofersen en in de biomerkers van de presymptomatische en vroege klinische ziektestadia”, zo besluit Benatar.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Share