ALS-genen in het genomische tijdperk en de implicaties ervan voor FTD

Voornaamste punten

Hogedoorvoer-DNA-sequencing, waaronder helegenoom- en hele-exoomsequencing, is een succesrijke strategie gebleken voor genidentificatie bij ALS.

Substantiële vooruitgang bij de genidentificatie onthulde terugkerende cruciale moleculaire mechanismen bij ALS, waaronder proteostase en autofagie, RNA-verwerking, cytoskeletdynamica, mitochondriale disfunctie en DNA-schaderespons.

ALS en FTD maken deel uit van één ziektespectrum. De genidentificatie bij ALS heeft dan ook een impact op de genetische etiologie van FTD en vice versa.

Het opkomende concept van oligogene overerving bij ALS, en mogelijk ook bij FTD, heeft implicaties voor de genidentificatie, genetische tests, genetisch advies en voor therapieontwikkeling.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een complexe neurodegeneratieve ziekte die genetisch wordt gekenmerkt door een buitenproportionele bijdrage van zeldzame genetische varianten. Dankzij vooruitgang op het vlak van grootschalige parallelsequencing en via toepassing op grote cohorten van patiënten en controlegevallen werd de systematische identificatie mogelijk van deze zeldzame varianten, die de genetische architectuur van ALS vormgeven. In dit verslag bieden we een uitgebreid overzicht van recent voorgestelde ALS-genen die werden geïdentificeerd op basis van zeldzame genetische varianten (TBK1, CHCHD10, TUBA4A, CCNF, MATR3, NEK1, C21orf2, ANXA11, TIA1) en hun potentiële relevantie voor de genetische etiologie van frontotemporale degeneratie. Naarmate we meer causale en risicogenen identificeren, wordt steeds duidelijker dat de slachtoffers meerdere met de ziekte geassocieerde varianten kunnen dragen. In het licht van deze vaststelling bespreken we de oligogene architectuur van ALS. We sluiten af met een overzicht van opkomende cruciale moleculaire processen en therapieopportuniteiten.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Cell