ALS: één of meerdere ziekten?

11-02-2021

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening waarbij de neuronen van de motorische cortex beschadigd raken. In de meeste gevallen overlijdt de patiënt binnen twee tot vijf jaar na de diagnose. Er is nog steeds weinig bekend over deze aandoening, vooral omdat het in verschillende subtypes is onderverdeeld, wat erop zou wijzen dat ALS de verzamelnaam is voor verschillende ziekten.

ALS staat ook bekend als de ziekte van Charcot, genoemd naar de neuroloog aan het ziekenhuis Hôpital de la Salpêtrière die de ziekte in 1869 beschreef. Aan de overkant van de Atlantische Oceaan staat het bekend als de ziekte van Lou Gehrig, naar de beroemde honkbalspeler die in 1941 overleed aan deze ziekte. De jaarlijkse incidentie van amyotrofische laterale sclerose is twee tot drie nieuwe gevallen per 100.000 mensen, met een prevalentie van vijf tot zes gevallen. Er bestaan echter enkele clusters, zoals het eiland Guam in de Stille Oceaan, waar de abnormale frequentie wordt toegeschreven aan voedselvergiftiging door β-N-methylamino-L-alanine (BMAA), een neurotoxisch excitatoir aminozuur dat aanwezig is in meel dat van oudsher door de inwoners wordt geconsumeerd.

"Dit is niet de enige regio waar de ziekte veel voorkomt", aldus professor Gaëtan Garraux, neuroloog en hoofd van de MoVeRe-groep aan het CHU van Luik en aan de GIGA-CRC In Vivo Imaging van de Universiteit van Luik. "Bijvoorbeeld, in het gebied rond het meer van Thau, dat aan de stad Sète in Zuid-Frankrijk grenst, is de prevalentie van de ziekte minstens dubbel zo hoog als normaal." Bovendien tonen wetenschappelijke studies aan dat er overeenkomsten zijn met de oorsprong van ALS op het eiland Guam. Er werd BMAA aangetroffen in oesters en mosselen uit het meer, met piekconcentraties wanneer cyanobacteriën (blauwalgen) overvloedig aanwezig zijn in het water. Het aminozuur werd ook op het vasteland aangetroffen in sommige planten die door dieren en mensen worden geconsumeerd. De wortels van deze planten absorberen het neurotoxische aminozuur afkomstig van de cyanobacteriën die zich in de bodem vestigen. Bij andere clusters gaat het bijvoorbeeld om bepaalde sportkringen (voormalige voetballers van Calcio, voormalige rugbyspelers...), zoals reeds toegelicht in een eerder artikel (zie jdM nr. 2657).

ALS wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie en afsterving van neuronen in de motorische cortex van enerzijds de hersenen (hogere of centrale motorneuronen) en anderzijds de voorhoorn van het ruggenmerg en de medulla oblongata (lagere of perifere motorneuronen). Hierdoor ontvangen de dwarsgestreepte skeletspieren uiteindelijk geen zenuwimpulsen meer en treedt geleidelijk atrofie op, tot de hersenen niet langer in staat zijn vrijwillige bewegingen, waaronder ademhaling, aan te sturen of te beheersen. Doorgaans is de patiënt op het einde van zijn leven niet meer in staat zelfstandig te spreken, te bewegen, te eten of zelfs nog te ademen.

Een breed spectrum
Waaraan herken je de ziekte? "In eerste instantie klagen de patiënten voornamelijk over verminderde spierkracht, die zich zowel in de orofaryngeale en linguale spieren als in de spieren van de ledematen kan manifesteren," legt professor Garraux uit. In het eerste geval (20 % tot 30 % van de patiënten) is er sprake van bulbaire ALS, waarbij aanvankelijk het slikken, de fonatie en de motoriek van de tong verstoord zijn. In het tweede geval spreekt men van spinale ALS, waarbij eerst de spieren van de benen of armen worden aangetast.

"Naargelang de vorm van ALS, kunnen de eerste symptomen van de ziekte, naast spierzwakte, bestaan uit fasciculaties, spierkrampen als gevolg van denervatie, onduidelijke spraak, een nasale stem, kauw- of slikproblemen, of moeilijkheden bij het stappen," aldus Gaëtan Garraux. "Wanneer de bovenste ledematen als eerste aangetast worden, treedt er vaak een duidelijkere spieratrofie op in de hand, met vernauwde interossale ruimten. Dit staat bekend als de 'hand van Aran-Duchenne' of apenhand, een paretische hand waarbij de eerste phalanx gestrekt is en de laatste twee geflecteerd."

Bij ALS behouden de patiënten hun zintuiglijke vermogens. Ook in een gevorderd ziektestadium hebben de patiënten nog controle over hun oogspieren en sluitspieren, ondanks ze aangestuurd worden door alfa-motorneuronen. Wellicht beschikken deze over eigenschappen die hen minder vatbaar maken voor het degeneratieve proces van ALS. De symptomen zijn enigszins tegengesteld aan die van myasthenia gravis, waarbij voornamelijk de oculomotorische spieren worden aangetast en andere spieren worden bespaard.

De geestelijke vermogens van ALS-patiënten blijven weliswaar intact of worden nauwelijks aangetast, maar dit is niet altijd het geval. In sommige gevallen begint de ziekte met cognitieve stoornissen, of treden dergelijke afwijkingen op naarmate de ziekte vordert. Daarbij kan het gaan om taal- of gedragsstoornissen, maar ook om problemen op het gebied van aandacht of uitvoerende functies. Het betreft een geheel van cognitieve processen op hoog niveau, die hoofdzakelijk door de frontale cortex worden gestuurd en die ons in staat stellen ons aan onze omgeving aan te passen wanneer handelingsroutines niet volstaan. Bovendien zijn er gevallen waarin ALS-patiënten frontotemporale dementie ontwikkelen, wat betekent dat het ook andersom kan voorkomen. "Bij de betrokken patiënten is er een duidelijk moleculair verband tussen de twee pathologieën," benadrukt Gaëtan Garraux. Er zijn ook varianten van afasie waargenomen. Het ziektespectrum en de topografie van de degeneratieve letsels zijn duidelijk breder dan eerst werd gedacht.

Éen of meerdere ziekten?
Ongeacht hoe de ziekte aanvankelijk verloopt, verspreiden de spierzwakte en -atrofie zich naar alle skeletspieren in het lichaam. Patiënten verkeren in levensgevaar zodra de spieren van het middenrif en de borstwand onvoldoende beweeglijk zijn. Ze krijgen dan niet-invasieve ademhalingsondersteuning. In ongeveer 90 % van de gevallen sterven de patiënten echter aan respiratoire insufficiëntie binnen twee tot vijf jaar na het optreden van de eerste symptomen. Niettemin overleeft ongeveer 10 % van de patiënten meer dan vijf jaar, soms zelfs tot tien jaar.

De etiologie van ALS blijft gehuld in een waas van onzekerheid. In 5 tot 10 % van de gevallen is de aandoening erfelijk en van monogene aard. In een eerste fase ontdekte men dat een mutatie op de locus van het gen dat codeert voor het enzym superoxide dismutase-1 (SOD1) in ongeveer één op de vijf gevallen verantwoordelijk was voor het optreden van deze erfelijke variant. Op basis van deze ontdekking werd het eerste diermodel voor ALS ontwikkeld. Sindsdien zijn een twintigtal andere genen vastgesteld, waaronder TARDBP, FUS/TLS en vooral C9ORF72, dat in meer dan 40 % van de erfelijke gevallen een mutatie vertoont.

De sporadische gevallen blijven een raadsel, ook al zijn er verschillende hypothesen naar voren gebracht. Algemeen heerst de opvatting dat de ziekte, die zich vaak voordoet tussen de leeftijd van 50 en 70 jaar, wat gemiddeld later is dan de erfelijke varianten, multifactorieel van aard is en te wijten is aan een wisselwerking tussen genetische aanleg en omgevingsfactoren. Volgens Dr. Séverine Boillée, onderzoekster aan het Institut du cerveau et de la moelle épinière (Parijs), zou er een verband gelegd kunnen worden tussen sporadische gevallen en een toevallige (niet-overgedragen) mutatie van een oorzakelijk gen of van één of meerdere vatbaarheidsgenen die in zekere mate gevoelig zijn voor omgevingsfactoren. "Het blijven echter hypothesen, want bij sporadische ALS hebben we tot op heden nog geen verklarende oorzakelijke factor kunnen vaststellen," aldus professor Garraux. Rekening houdend met de fenotypische diversiteit van de ziekte, zou er sprake kunnen zijn van verschillende subtypes van ALS en mogelijk ook van verschillende triggers". Séverine Boillée sluit zich hierbij aan in een artikel dat onder auspiciën van Inserm is verschenen: "De laatste jaren wordt ALS meer als een syndroom dan als een ziekte beschouwd: op grond van de leeftijd waarop de eerste symptomen zich voordoen, de initiële bulbaire of spinale verschijnselen, de snelheid van de progressie of de aanverwante pathologieën kan men inderdaad veronderstellen dat ALS een generieke naam is voor verschillende motorneuronziekten. Deze heterogeniteit verklaart wellicht waarom veel klinische onderzoeken van nieuwe geneesmiddelen mislukken."

Wat weten we concreet over de etiologie van ALS? En wat kan de aanwezigheid van het eiwit TDP-43 betekenen voor de meerderheid van de fenotypische varianten van de ziekte? Wat met patiëntenzorg en onderzoekstrajecten? Daar zullen we het in ons volgende nummer over hebben.

Philippe Lambert

 

Vertaling: Emilie Poissonnier

Bron: Le Journal du médecin

Share