ALS: baanbrekende ontdekking van destructieve hersencellen

Baanbrekend onderzoek onder leiding van de Universiteit van Sheffield in het Verenigd Koninkrijk onthult dat een bepaald celtype in het centrale zenuwstelsel dat normaal gezien de motorneuronenfunctionering ondersteunt, kwaadaardig kan worden en motorneuronen kan gaan vernietigen bij mensen met ALS.

ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die zenuwcellen aantast in de hersenen en het ruggenmerg. Motorneuronen - zenuwcellen die een traject vormen voor de hersenen om instructies naar spieren te versturen - degenereren bij ALS en leiden tot zwakte en aftakeling van de spieren.

Er bestaan twee types van ALS: een sporadische en een familiale vorm. De sporadische vorm van de ziekte komt voor in 90 tot 95 procent van de gevallen in de Verenigde Staten en doet zich willekeurig voor, zonder dat er duidelijk risicofactoren aan gekoppeld zijn. Familiale ALS - 5 tot 10 procent van alle gevallen in de VS - wordt overgeërfd.

Een internationaal onderzoeksteam - geleid door dr. Laura Ferraiuolo van het Sheffield Institute of Translational Neuroscience (SITraN, Instituut voor Translationele Neurowetenschappen van Sheffield) aan de Universiteit van Sheffield - kwam erachter hoe de oligodendrocythersencel een betekenisvolle rol speelt bij de voortgang van ALS, een baanbrekende ontdekking.

Dr. Ferraiuolo startte het onderzoek aan het Kaspar Laboratory (Kasparlaboratorium) van het Centre for Gene Therapy (Centrum voor Gentherapie) aan het Research Institute at Nationwide Children's Hospital (RINCH, Onderzoeksinstituut aan het Nationaal Kinderziekenhuis) in Columbus, Ohio, als onderdeel van haar door de EU bekostigde Marie Curie Fellowship (Marie Curie-beurs).

Oligodendrocyten zijn een type van gliacellen dat neuronen omgeeft en ondersteuning en isolatie tussen deze neuronen voorziet. Hun primaire functie is de productie van myeline, dat de neuronen omhult en signalen sneller doet doorgeven, wat de communicatie stimuleert tussen neuronen.

Nadat ze een innovatief oligodendrocyt-invitromodel hadden ontwikkeld uit de huidcellen van mensen met ALS, ontdekten de teamleden dat oligodendrocyten - die het functioneren van neuronen normaal gezien ondersteunen - destructief kunnen worden en celdood kunnen veroorzaken. "Dit is het eerste menselijke invitromodel dat ons de mogelijkheid biedt de specifieke interactie te bestuderen tussen neuronen en oligodendrocyten van ALS-patiënten," zegt dr. Ferraiuolo.

Dr. Ferraiuolo en haar collega's ontdekten ook dat het doen afnemen van de niveaus van het gen SOD-1 het negatieve effect van kwaadaardige oligodendrocyten op motorneuronen teniet kan doen. Er worden minstens 200 mutaties in het SOD-1-gen geassocieerd met het uitlokken van ALS.

Eerdere studies hebben andere gliacellen geïdentificeerd - astrocyten en microglia - die bijdragen aan motorneuronendood bij ALS. Bij studies met muizen en mensen detecteerden de onderzoekers het gedrag van oligodendrocyten met behulp van de 'directe-omzettingsmethode'.

Directe omzetting is een methode die werd ontwikkeld door professor Brian Kaspar en zijn team aan het Kaspar Laboratory. Ze wordt gebruikt om neurale voorlopercellen (neural progenitor cells, NPC's) te genereren uit huidcellen.

Ondersteunende cellen van familiale en sporadische ALS resulteren in celdood

Neurale voorlopers zijn cellen die zich, zoals stamcellen, kunnen differentiëren tot een bepaald celtype, hoewel ze als dusdanig al specifieker zijn dan stamcellen. NPC's zijn in staat zich een beperkt aantal keren op te delen en kunnen zich differentiëren tot neuronale en gliale celtypes zoals astrocyten en oligodendrocyten.

De directe-omzettingsmethode werd in dit geval gebruikt om een model te maken van ALS door de geproduceerde NPC's te differentiëren tot oligodendrocyten die werden afgeleid van huidcellen verkregen bij mensen met familiale en sporadische ALS.

De bevindingen van de studie werden gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences en tonen aan dat oligodendrocyten afkomstig van zowel familiale- als sporadische-ALS-patiënten aanleiding geven tot motorneuronendood.

Daartegenover staat dat oligodendrocyten van gezonde mensen of mensen met andere neuromusculaire aandoeningen de motorneuronen niet beschadigen. De onderzoekers suggereren dat deze bevinding wijst op het specifieke fenotype van ALS-afgeleide oligodendrocyten.

"Dat we een model kunnen maken van de communicatie tussen de cellen die afsterven tijdens de ziekte - de motorneuronen - en de hen omgevende cellen is cruciaal voor de ontwikkeling en timing van de therapieën. Met dit protocol voor snelle herprogramming staan we een stap dichter bij gepersonaliseerde geneeskunde."

Dr. Laura Ferraiuolo

Professor Kaspar, de senior auteur van de verhandeling en de belangrijkste onderzoeker in Columbus, besluit dat de nieuwe directe-omzettingsmethode onderzoekers in staat stelt de functie van verschillende gliacellen bij ALS na te gaan. Bijgevolg beginnen ze nu een beter zicht te krijgen op het feit dat "verschillende ondersteunende cellen kwaadaardig worden in verschillende stadia van de ziekte en bijdragen tot de pathologie via verschillende mechanismen."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Medical News Today