Un traitement prometteur contre la SLA se rapproche de la clinique

Basé sur la recherche du Columbia University Irving Medical Center (centre médical Irving de l'université Columbia), un médicament expérimental pour un type rare de SLA est maintenant testé dans un essai clinique de phase 3.

NEW YORK - Un médicament expérimental, testé pour la première fois au centre médical Irving de l'université Columbia dans un ultime effort pour aider une femme de 25 ans atteinte de SLA juvénile, est maintenant testé chez des patients atteints de SLA dans le cadre d'un essai clinique mondial de phase 3, sur la base des résultats prometteurs d'une nouvelle étude menée à Columbia.

L'étude a révélé que le médicament - officieusement appelé jacifusen - a réduit les niveaux de FUS, une protéine toxique dans les neurones de la femme et chez les souris atteintes de la maladie.

L'essai clinique sera déterminant pour savoir si le médicament peut ralentir la progression de la maladie.

Bien que le médicament ait peut-être été trop faible et trop tardif pour aider la jeune femme qui l'a reçu en premier, l'étude a révélé qu'il "a eu un effet profond, éliminant pratiquement les protéines toxiques dans le système nerveux central et réduisant considérablement la pathologie du FUS", a déclaré le responsable de l'étude, Neil Shneider, MD, PhD, Claire Tow Associate Professor of Motor Neuron Disorders in the Department of Neurology (professeur associé Claire Tow des troubles du motoneurone au département de neurologie) et directeur du Eleanor and Lou Gehrig ALS Center du Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

"Avec nos données sur les animaux, cette étude suggère que le médicament a le potentiel de retarder ou de prévenir la SLA causée par le FUS mutant avant l'apparition des symptômes ou de ralentir la progression clinique après le début de la maladie."

L'histoire de Jacifusen

Jacifusen tire son nom de Jaci Hermstad, la première personne à recevoir le médicament, mais celui-ci était déjà en cours de développement avant que Jaci ne reçoive un diagnostic de SLA.

La SLA est généralement associée aux adultes, mais une forme rare et agressive de la maladie peut toucher des individus, comme Jaci, dans leur adolescence ou leur vingtaine. La maladie attaque les neurones moteurs du patient, qui contrôlent les muscles du corps, jusqu'à ce que le patient ne puisse plus bouger ou respirer sans assistance.

Il y a plusieurs années, les chercheurs ont découvert que la plupart des adolescents et des jeunes adultes atteints de SLA présentent des mutations dans un gène appelé FUS.
Dans une étude d'une série de modèles de souris avec des mutations FUS liées à la SLA publiée en 2016, et dans une autre série dans l'étude actuelle, Shneider a constaté que la protéine FUS mutante est toxique pour les neurones moteurs, ce qui suggère que la réduction des niveaux de FUS en réduisant au silence le gène qui fabrique la protéine pourrait protéger les neurones chez les patients atteints de SLA avec la mutation.

En 2018, Shneider a rencontré Jaci, une jeune femme de l'Iowa dont la sœur jumelle identique était décédée de la SLA causée par une mutation génétique du gène FUS.  Peu de temps après, Jaci a commencé à présenter des signes et des symptômes de la SLA. M. Shneider a immédiatement contacté Ionis Pharmaceuticals, l'un des principaux développeurs de thérapies antisens, afin de trouver un médicament capable de stopper la production de la protéine FUS, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie de Jaci. Cela a conduit à l'identification de ION363, un composé qui a effectivement réduit les niveaux de FUS dans le cerveau et la moelle épinière de la souris et a empêché l'apparition de la maladie dans le modèle de souris de la SLA liée au FUS. Cependant, ce médicament n'avait jamais été testé chez l'homme.

Avec une rapidité remarquable, Shneider a obtenu une autorisation spéciale de la Food and Drug Administration pour administrer le médicament à Jaci dans le cadre de son programme d'utilisation compassionnelle, qui permet aux patients gravement malades de bénéficier de traitements expérimentaux en dehors des essais cliniques. Il n'y avait pas de temps à perdre. "Les personnes atteintes de ces mutations meurent généralement dans l'année qui suit le diagnostic", explique M. Shneider.  

Jaci a reçu la première de plusieurs doses du médicament en 2019. "Nous avons constaté un ralentissement significatif de son déclin fonctionnel, ce qui suggère que le médicament fonctionnait comme prévu, mais malheureusement, sa maladie était déjà avancée au moment où elle a commencé le traitement et elle est décédée environ un an plus tard", dit Shneider.

Une nouvelle étude suggère que le jacifusen élimine les protéines toxiques

Dans sa nouvelle étude, publiée le 24 janvier 2022 dans Nature Medicine, Shneider a découvert qu'une seule perfusion de jacifusen à la naissance chez un modèle de souris a permis de réduire au silence le gène FUS, de diminuer les niveaux de protéines FUS dans le cerveau et la moelle épinière et de retarder la dégénérescence des neurones moteurs chez les souris, le tout sans effets secondaires apparents. 

Chez Jaci, le jacifusen a également provoqué de profonds changements dans le cerveau. L'examen du tissu cérébral de Jaci, donné par Jaci et la famille Hermstad, a révélé que le traitement avec le médicament éponyme réduisait considérablement les amas de protéines FUS - une caractéristique de la maladie - dans les cellules de son cerveau. "Au niveau cellulaire, le jacifusen a été extrêmement efficace pour faire ce que nous espérions qu'il fasse", a-t-il déclaré. 

Ces résultats, ainsi que les signes encourageants observés chez 10 autres patients ayant reçu du jacifusen dans le cadre du programme d'utilisation compassionnelle, ont convaincu Ionis de parrainer un essai clinique pivot de phase 3 à Columbia et sur plusieurs autres sites aux États-Unis, en Europe et en Asie. L'essai, dirigé par Shneider, portera sur au moins 64 patients. 

‘’Cet essai déterminera si le jacifusen est sûr et s’il peut ralentir efficacement la progression de la maladie chez les patients FUS-ALS symptomatiques. S’il est approuvé, le jacifusen serait le premier traitement pour cette forme très agressive de SLA à début précoce‘’, déclare Shneider.

Les études futures détermineront si le jacifusen est efficace s’il est administré aux personnes présentant des mutations FUS associées à la SLA avant qu’elles ne deviennent symptomatiques, comme cela a été le cas dans les études sur les souris.

"Cette étude est un exemple de médecine véritablement personnalisée au 21e siècle".

Plus d'informations

L'étude a été publiée en ligne le 24 janvier 2022 dans Nature Medicine.
L'étude est intitulée ‘’Antisense oligonucléotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis’’ (‘’silence par oligonucléotide antisens de l'expression de FUS comme approche thérapeutique dans la sclérose latérale amyotrophique"). Les autres contributeurs sont: Vladislav A. Korobeynikov (CUIMC), Alexander K. Lyashchenko(CUIMC), Beatriz Blanco-Redondo (Columbia et Université de Leipzig, Leipzig, Allemagne), et Paymaan Jafar-nejad (Ionis Pharmaceuticals).

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : National Institutes of Health (NIH)