Se préparer à fournir une thérapie pour la SLA

08-08-2022

Neuvivo fait appel à Thermo Fisher pour produire du chlorite de sodium afin de combattre l'inflammation.

Neuvivo, une entreprise de deux ans dont le médicament candidat contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est prêt pour les essais cliniques de phase 3, a fait appel à Thermo Fisher Scientific pour la fabrication du principe actif. Sélectionnée parmi sept entreprises de services potentielles, en partie pour sa capacité à mener le projet de l'échelle clinique à l'échelle commerciale en un seul endroit, Thermo Fisher a commencé à fabriquer le NP001 à Florence, en Caroline du Sud.

Entre-temps, Neuvivo a déposé une demande auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour obtenir une approbation conditionnelle du NP001 pour un sous-ensemble de personnes avant la fin des essais de phase 3.

Cet élan vers l'avant reflète le haut niveau d'intérêt qu'un candidat de stade avancé ciblant la SLA, une maladie neurodégénérative dévastatrice également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, susciterait chez les patients pour lesquels il n'existe aucun traitement curatif ou efficace.

Les groupes de défense des patients sont particulièrement intéressés par l'affirmation de Neuvivo selon laquelle le traitement a arrêté la progression de la maladie pour un segment important de patients lors d'un essai clinique de 6 mois. Les deux médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration américaine pour traiter la SLA, le Rilutek (riluzole) et le Radicava (edaravone), n'ont montré que des améliorations modestes - une légère augmentation de l'espérance de vie avec le Rilutek et une perte atténuée de la fonction physique avec le Radicava.

Neuvivo a suivi un parcours intéressant jusqu'à la phase 3 après deux essais de phase 2 infructueux menés par Neuraltus Pharmaceuticals, une société aujourd'hui disparue. Et l'ingrédient pharmaceutique actif lui-même - le chlorite de sodium - est intriguant dans sa simplicité.

Neuraltus a été créée en 2009 par Ari Azhir, aujourd'hui PDG de Neuvivo, et Michael McGrath, responsable scientifique de Neuvivo. La société a été fondée sur un brevet qu'ils ont obtenu pour l'utilisation du chlorite de sodium dans le traitement de la SLA. Ils ont également obtenu un brevet pour un nouveau procédé de purification du chlorite.

Ils ont été motivés par leur théorie selon laquelle le chlorite de sodium peut s'attaquer à l'inflammation comme cause profonde de la maladie en régulant une perturbation de la fonction des macrophages. Neuraltus a toutefois plié bagage en 2019, après des données décevantes issues d'essais de phase 2 menés en 2011 et 2017.

Azhir avait quitté l'entreprise en 2011 avant le premier essai. McGrath, également professeur aux départements de médecine de laboratoire, de pathologie et de médecine de l'université de Californie à San Francisco, était resté en tant que consultant. Tous deux restaient intrigués par leur théorie de régulation des macrophages. Ils ont acquis la molécule, formé Neuvivo et examiné de plus près les données des essais, en se concentrant sur les sous-ensembles de patients concernés.

"Nous avons constaté que les patients âgés de moins de 65 ans présentaient des améliorations statistiques pour quelques critères d'évaluation", notamment la capacité à respirer, explique Azhir. "Dans certains sous-ensembles de patients présentant une forte inflammation, nous avons en fait arrêté la progression de la maladie."

Les résultats ont conforté la détermination initiale des partenaires selon laquelle la SLA a une composante d'inflammation. "Il était clair pour moi qu'il y avait une activation inappropriée des macrophages, et je connaissais plusieurs façons d'essayer de réguler cette activation", dit McGrath. "Celle qui s'est vraiment démarquée était le chlorite, ou un matériau contenant du chlorite".

Pour expliquer l'approche du chlorite dans le traitement de la maladie, McGrath décrit une boucle de régulation dans laquelle les cellules phagocytaires passent toutes les secondes environ d'un état activé et inflammatoire, dans lequel elles détruisent les bactéries, les virus et autres éléments invasifs, à un état de cicatrisation. L'incapacité à repasser à l'état de cicatrisation serait une cause de la composante inflammatoire de la SLA, explique McGrath.

Le chlorite de sodium agit comme un promédicament qui stimule la production de taurine chloramine, laquelle déclenche le passage de l'état inflammatoire à l'état de cicatrisation. Le chlorite, explique le Dr McGrath, est converti par le fer héminique en hypochlorite, qui interagit avec le groupe sulfhydryle de la taurine pour créer la taurine chloramine. La chloramine de taurine ne peut pas être administrée directement, dit-il, car elle est inactivée dans le plasma humain.

Le problème était de parvenir à une pureté adéquate du chlorite de sodium. "Le matériel que vous achetez, de qualité réactif... il contient des éléments ", explique M. McGrath. Les contaminants comprennent le chlorate, le chlorure et le sulfite. "En examinant la littérature, vous pouvez voir que personne n'a purifié le chlorite parce qu'il a tendance à exploser." Une approche standard consiste à mélanger du peroxyde avec de l'eau de Javel concentrée. Un sous-produit de la réaction exothermique est le chlorite.

Les scientifiques de Neuraltus ont évité cette réaction en concevant un processus de précipitation par filtration à froid qui produit des cristaux de chlorite de sodium. "J'ai trouvé ça plutôt cool", dit McGrath. "Notre chimiste a pris les cristaux et les a martelés pour voir s'ils allaient exploser. Il a allumé un morceau de papier pour voir s'ils allaient exploser." Ce n'était pas le cas. "Donc, Neuraltus, en tant qu'inventeur principal, a reçu un brevet sur le chlorite de sodium. Du chlorite de sodium purifié. Les gens le regardent et disent que ça ne peut pas être vrai. Je dis, 'Super, essayez de le fabriquer, alors'. "

En retravaillant les données des essais cliniques de Neuraltus, Neuvivo a réduit le groupe de patients de 154 personnes âgées de 32 à 76 ans à 117 personnes âgées de 40 à 65 ans. Après deux évaluations des données, la société a déterminé que la molécule présentait une force dans ce sous-ensemble,  ce qui concorde avec le fait que la SLA est une maladie hétérogène, dit McGrath. Les résultats ont indiqué un ralentissement de 36 % du déclin de la fonctionnalité des patients par rapport au groupe placebo.

La question est maintenant de savoir si la FDA donnera son feu vert à l'accès au médicament avant l'achèvement d'un essai de phase 3. "Nous travaillons avec deux ou trois personnes qui avaient l'habitude de prendre de telles décisions à la FDA", explique M. Azhir, qui souligne que les groupes de défense des patients sont très actifs dans l'obtention de médicaments expérimentaux pour les personnes atteintes de SLA. "L'un de ces groupes ne se préoccupe même pas des effets secondaires des médicaments ", étant donné le manque de traitements disponibles, dit Mme Azhir.

Elle ajoute qu'il est impossible de dire si et quand Neuvivo obtiendra le feu vert de la FDA. Mais elle note que le président Joe Biden a signé la loi Accelerating Access to Critical Therapies for ALS Act en décembre, ce qu'elle considère comme une indication de l'engagement du gouvernement à agir rapidement dans le traitement de la maladie.

La loi prévoit un investissement de 100 millions de dollars par an pendant les cinq prochaines années pour soutenir la recherche. Elle établit un partenariat public-privé dirigé par la FDA et les National Institutes of Health américains pour accélérer le développement de thérapies pour la SLA et d'autres maladies neurodégénératives.

Selon M. Azhir, le gouvernement reste sous la pression des groupes de défense des patients, qui ont été comparés aux défenseurs du sida qui ont réussi à accélérer l'accès aux médicaments.

Neuvivo va également maintenir la pression, ajoute-t-elle. Elle apportera la même détermination à naviguer dans un processus réglementaire compliqué que celle qu'elle a apportée à l'analyse des données cliniques. "Nous allons faire profil bas et travailler avec la FDA", déclare-t-elle.

Bien que la voie réglementaire soit incertaine, dit Azhir, Neuvivo est au moins assuré d'un approvisionnement adéquat en chlorite de sodium purifié dès qu'il sera nécessaire. "Ces gars-là ont été les meilleurs", dit-elle de Thermo Fisher. "Les ingénieurs ont très bien compris la technologie; les questions qu'ils ont posées étaient très approfondies: le délai d'exécution était très bon. Nous sommes des scientifiques, et nous sommes intéressés par ce qui arrive à notre molécule."

 

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
Source: Chemical & Engineering News

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