Box 2 Modèles animaliers pour la SLA, extrait de l’article : « The Changing Scene of ALS »

Wim Robberecht & Thomas Philips
Nature Reviews Neuroscience 14, 248-264 (April 2013)doi:10.1038/nrn3430

Plusieurs modèles de rongeurs mutants SOD1 (superoxyde dismutase 1) ont déjà été créés. Ces animaux développent à l'âge adulte un phénotype mortel caractérisé par l’énervation musculaire, l’activation de microglies et d’astrocytes (ce qui les rend réactifs avec un éventail de conséquences possibles), et une perte de motoneurones dans la moelle épinière sacrée (ventrale). La surexpression du mutant SOD1 est nécessaire pour provoquer le phénotype et est un signal déterminant pour ce modèle. Il peut induire des artefacts expérimentaux et nécessite des contrôles par l’utilisation de SOD1 naturel. Malgré l’excellence de ce modèle, il reste à démontrer que les résultats obtenus à partir du modèle de SOD1 mutant conviennent également à d'autres formes d'ALS familiale (fALS) ou sporadique (sALS). Ce modèle murin a été critiqué en particulier pour sa valeur limitée de prédicteur en termes de thérapies potentielles. Les différences de conception d’essais sur les souris et sur les humains pourraient cependant expliquer la plupart de ces écarts. Le moment du début de traitement –chez la souris parfois dès le 7° jour après la naissance et chez l'homme des mois ou des années après l'apparition des premiers affaiblissements – et l'hétérogénéité des types d’ALS et de pALS sont quelques-uns de ces différences.

L'effet de la perte de protéine TDP43 (protéine cellulaire liante TAR ADN 43 qui est codée par le gène TARDBP) a été étudié en utilisant une variété de modèles. L'exclusion  (‘knock-out’) de TDP43 occasionne, chez la mouche à fruits, l'émergence d'un phénotype neuromusculaire et, chez le poisson-zèbre, la naissance d’axones raccourcies avec des ramifications perturbées. Chez la souris, l’exclusion homozygote du TARDBP est mortelle alors que son exclusion hétérozygote n’induit, curieusement, que de légers dysfonctionnements moteurs. On parle de souris ‘knock-out’ lorsque les scientifiques ont désactivé un gène particulier et l’ont remplacé par une partie artificielle d’ADN. Les exclusions sélectives de TDP43 chez les motoneurones conduisent à leur perte et cette dernière découverte contribue de façon importante  à la perte de fonctions dans les mécanismes de dégénérescence des motoneurones.

Pour étudier les effets du mutant TDP43, plusieurs modèles de levure, de vers (Caenorhabditis Elegans), de mouche du vinaigre et de poissons-zèbre ont été générés. Dans les modèles de levure, de Caenorhabditis elegans et du poisson-zèbre, la surexpression  du mutant TDP43 entraîne des anomalies plus importantes que la surexpression de la protéine naturelle. Mais la production de modèles de rongeurs fiables pour la toxicité du TDP43 s'est avérée difficile. La surexpression du TDP43 mutant ou de souche naturelle chez les rongeurs mène à un phénotype qui se compose principalement d'anomalies corticales et, dans certains cas, d’une (faible) implication des motoneurones inférieurs. Leur relevance comme modèle SLA est incertaine. Dans certains modèles de rongeurs, la surexpression du TDP43 naturel provoque même une maladie extrêmement agressive et  la mort prématurée.

Il est intéressant de noter que l’expression du TDP43 par adénovirus associé dans la moelle épinière cervicale de singes macaques de Java provoque la perte progressive des motoneurones. Un modèle de rats qui exprime, sous certaines conditions, le TDP43 chez les adultes pour un temps limité montre une diminution rapide progressive de la fonction motrice. Une phase remarquable de rétablissement suit, après la paralysie, dès l’arrêt de l'expression du TDP43, ce qui laisserait supposer que la maladie des motoneurones serait réversible, au moins dans ces conditions expérimentales spécifiques.

La suppression du gène FUS (protéine de liaison ARN) chez la souris s’avère fatale ou provoque un phénotype qui n'est pas lié à la neurodégénérescence, selon le bagage génétique. Les neurones de l'hippocampe du cerveau générés par ces souris ‘FUS knock-out’ réduisent la densité et les défectuosités de morphologie de la colonne vertébrale. La surexpression conditionnée de FUS chez les modèles de rat entraîne, d’avantage que l'expression du FUS naturel, la perte des neurones corticaux et de l’hippocampe avec énervation et paralysie. Les souris transgéniques avec surexpression de FUS naturel humain développent une dégénérescence agressive des motoneurones, caractérisée par des inclusions globulaires et en forme d’écheveau de FUS dans les motoneurones. La validité de ces modèles pour l'étude de la SLA doit encore être prouvée.

Traduction : Fabien

Source : Nature Reviews Neuroscience