Les astrocytes peuvent nuire au cerveau en cas de SLA

14-02-2022

Des scientifiques du Francis Crick Institute ont révélé des modifications nocives dans des cellules auxiliaires, appelées astrocytes, en cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans deux publications dans ‘Brain and Genome Research’.

La SLA, également connue sous le nom de maladie du motoneurone, est une maladie dégénérative du système nerveux qui progresse rapidement. Les patients souffrent d'une perte de la force musculaire, de la parole et finalement de la capacité à respirer. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace et, tragiquement, la plupart des personnes atteintes meurent dans les 3 à 5 ans.

Lorsqu'ils sont en bonne santé, les astrocytes contribuent à protéger et à nourrir les motoneurones environnants. Cependant, des résultats obtenus récemment auprès de patients SLA indiquent que les astrocytes peuvent aussi contribuer à la maladie et la manière dont ils s'y prennent reste inconnue.

Modifications toxiques des astrocytes SLA

Dans le premier article, publié en décembre dans ‘Genome Research’, les chercheurs ont analysé tous les ensembles de données publiques existants sur les astrocytes en cas de SLA, couvrant à la fois les modèles humains et murins. En utilisant cette approche de méta-analyse, ils ont découvert, qu’en cas de SLA, les astrocytes deviennent pro-inflammatoires, ce qui est toxique pour les motoneurones environnants.

Ils ont également constaté que les astrocytes SLA perdent d'importantes fonctions protectrices, notamment la capacité à absorber une substance appelée glutamate. Cela induit l’accumulation de glutamate, dommageable pour les motoneurones.

Oliver Ziff, responsable de l'étude et chercheur clinique au laboratoire des cellules souches humaines et de la neurodégénérescence du Crick Institute, a déclaré : "Nos travaux suggèrent que les traitements contre la SLA devront réduire ou inverser ces mutations toxiques des astrocytes. Ces cellules ne sont pas neutres, elles contribuent activement à la progression de la maladie."

Changements nocifs divers et innés chez les astrocytes SLA

Dans la deuxième étude, publiée le 19 janvier dans Brain, les chercheurs ont constaté que les astrocytes, avec différentes mutations génétiques causant la SLA, présentent également des modèles moléculaires sous-jacents distincts. Cela suggère que, au cours de la SLA, les astrocytes acquièrent des changements dépendants de ces mutations. 
Dans le cadre de leur étude, l'équipe a examiné l'impact de différentes mutations connues pour causer la SLA sur les astrocytes. Ils ont observé qu'en l'absence de cellules immunitaires voisines, telles que les microglies, la présence de ces mutations suffisait à elle seule à provoquer des changements nuisibles dans les astrocytes.

La nature de ces changements dépend des mutations spécifiques présentes, ce qui suggère que les astrocytes SLA peuvent diverger selon les patients. Les chercheurs ont observé des différences moléculaires et fonctionnelles importantes entre les cellules en fonction de la mutation dont elles étaient porteuses.

Cependant, ils ont également montré que certaines de ces modifications convergent, ce qui pourrait expliquer pourquoi, dans la maladie, les astrocytes présentent des caractéristiques similaires, ne parvenant pas à protéger les motoneurones de la dégénérescence et augmentant l'inflammation qui, à son tour, alimente la maladie.

Doaa Taha, responsable de l'étude, co-autrice du premier article et doctorante à l'University College London (UCL) au sein du laboratoire des cellules souches humaines et de la neurodégénérescence du Crick Institute, a déclaré : "La nature et la diversité de la transformation des astrocytes dans les mutations SLA n'étaient pas bien connues. Les connaissances que nous avons acquises sur les différentes façons dont ces changements se manifestent au début de la maladie pourraient constituer un point de départ utile dans les efforts visant à inverser les modifications cellulaires."

Ben Clarke, co-auteur principal des deux articles et post-doctorant au Laboratoire des cellules souches humaines et de la neurodégénérescence, a déclaré : "Nous nous efforçons maintenant de comprendre la biologie des modèles moléculaires distincts que nous observons et comment ils convergent. Comprendre les changements précoces des astrocytes en cas de SLA pourrait nous fournir de nouvelles cibles thérapeutiques."

Des modèles en pleine croissance

Alors que la plupart des recherches sur la SLA utilisent des échantillons post-mortem, où la maladie est déjà bien établie, ces études impliquent la culture de cellules vivantes provenant de patients. On peut apprendre aux cellules souches à se différencier en n'importe quelle cellule de n'importe quel endroit du corps humain, ce qui signifie que les scientifiques peuvent observer les toutes premières modifications cellulaires causées par différentes mutations génétiques. Le laboratoire Patani du Crick Institute est à la pointe de la production d'astrocytes et d'autres cellules du système nerveux à partir de cellules souches pluripotentes humaines induites.

"Notre compréhension croissante de la biologie des premiers stades de la maladie nous rapproche de la découverte de nouveaux moyens de traiter la SLA", déclare le Dr. Rickie Patani, chef du laboratoire des cellules souches humaines et de la neurodégénérescence du Crick Institute, neurologue-consultant au National Hospital for Neurology and Neurosurgery et membre du centre des maladies du motoneurone du Queen Square de l'UCL. "C'est à l'origine de ces cellules ‘étoiles’ que nous pourrions découvrir des changements cruciaux à l'origine de la maladie."
 

Traduction : Fabien
Source : Neuroscience News & Research
Texte original: Francis Crick Institute

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