Des scientifiques dressent le profil de médicaments approuvés par la FDA pour traiter potentiellement des centaines de troubles génétiques

La désintégration de l'ARN médiée par le non-sens, ou NMD, est un mécanisme moléculaire conservé au cours de l'évolution dans lequel les ARN messagers, ou ARNm, potentiellement défectueux sont dégradés. En réduisant les erreurs dans l'expression des gènes, il sert de mécanisme de contrôle de la qualité de l'ARN et de régulation des gènes. Sa perturbation peut entraîner des troubles neurologiques, des maladies immunitaires, des cancers et d'autres pathologies.

Une équipe de scientifiques biomédicaux de la University of California, Riverside, a conçu une méthode simple et robuste pour déterminer les effets des médicaments sur la NMD. Les chercheurs ont dressé le profil de tous les médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration afin d'identifier les modulateurs de la NMD, qui pourraient potentiellement aider à traiter des centaines de troubles associés à la NMD.

 "Ces médicaments, en modulant l'efficacité de la NMD cellulaire, peuvent potentiellement atténuer les symptômes des troubles génétiques causés par des mutations non-sens", a déclaré Sika Zheng, professeur associé de sciences biomédicales à la faculté de médecine, qui a dirigé l'étude publiée dans la revue Molecular Therapy - Nucleic Acids. "Deux exemples sont la dystrophie musculaire de Duchenne et la mucoviscidose".

Les cellules disposent de mécanismes de surveillance pour cibler les ARNm défectueux. Sans ces mécanismes, qui agissent dans le noyau et le cytoplasme de la cellule, des erreurs dans la synthèse des protéines pourraient se produire. La NMD est l'une des voies de surveillance des ARN les mieux étudiées. Le terme "non-sens" dans son nom fait référence à un type de mutation. La NMD joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire, la viabilité des cellules et la réponse aux lésions de l'ADN. Elle sert également de barrière à l'infection virale.

"La NMD dégrade les ARNm aberrants et empêche leur expression", a déclaré Zheng. "Plus de 20 % des maladies monogéniques - ce qui signifie des centaines de maladies rares, dont l'anémie falciforme - sont attribuées à des mutations génétiques directement ciblées par la NMD. Des ARNm aberrants excessifs jouent également un rôle dans la maladie de Lou Gehrig et les syndromes myélodysplasiques. Par conséquent, la modulation de la NMD peut contribuer à modifier l'issue des maladies. Plusieurs modulateurs de la NMD que nous avons identifiés peuvent être testés dans des modèles animaux des maladies susmentionnées."

Zheng a expliqué que les médicaments actuellement approuvés par la FDA ne sont pas connus pour cibler la NMD. Ils n'ont pas été examinés de près pour déterminer leur effet sur l'activité NMD cellulaire. Pour cette étude, Zheng et son équipe ont d'abord mis au point un test ou essai sensible robuste, appelé test AS-NMD, qui mesure quantitativement l'activité NMD cellulaire. Ils ont ensuite obtenu une bibliothèque de 704 médicaments approuvés par la FDA. Ils ont traité des cellules avec chacun de ces médicaments et ont mesuré les réponses cellulaires à l'aide du test AS-NMD. 

"Nous voulions savoir si les médicaments approuvés par la FDA pouvaient être réutilisés pour moduler la NMD", a-t-il déclaré. "Nous avons donc traité des cellules avec chaque médicament approuvé par la FDA et avons vérifié si l'activité NMD cellulaire était affectée. Nous avons constaté qu'un médicament avait un effet important sur la NMD et que quatre médicaments avaient des effets légers. Nous disposons désormais d'informations solides sur l'effet de 704 médicaments approuvés par la FDA sur la NMD. Ce qui a rendu cela possible, c'est la méthode que nous avons mise au point, sans laquelle il serait impensable d'établir le profil de 704 médicaments avec une telle précision. Les anciennes méthodes sont soit trop fastidieuses, soit pas assez précises. 

M. Zheng estime que les médicaments modulateurs de la NMD devraient faire l'objet de recherches plus approfondies sur leurs cibles moléculaires et être optimisés et réorientés vers les maladies associées à la NMD.  

"Les troubles associés à une mutation non-sens sont des maladies orphelines qui présentent un large éventail de symptômes variés", a-t-il déclaré. "Nous devrions penser à cibler leur point commun: la voie NMD associée".

L'équipe de recherche prévoit ensuite d'effectuer des tests sur les animaux pour certains candidats médicaments. Ils prévoient également d'étendre leur test afin d'établir le profil de bibliothèques chimiques plus importantes.

Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health et le URC Center for Molecular and Translational Medicine .

Le professeur Zheng a été rejoint dans cette étude par Jingrong Zhao, Zhelin Li, Ruchira Puri, Kelvin Liu et Israel Nunez de la University of California, Riverside, et par Liang Chen de la University of Southern California., Los Angeles. Zhao et Li sont les co-premiers auteurs de l'article intitulé "Molecular Profiling of Individual FDA-approved Clinical Drugs Identifies Modulators of Nonsense-mediated mRNA Decay" (‘’ Le profilage moléculaire de médicaments cliniques individuels approuvés par la FDA permet d’identifier les modulateurs de la désintégration de l’ARNm médiée par le non-sens’’).

                                                                                    
Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: University of California, Riverside