BrainStorm annonce la publication de l’étude de phase 3 sur la SLA de NurOwn

Les analyses prédéterminées et ad hoc de l’étude clinique NurOwn ont procuré des bénéfices cliniques importants dans les patients atteints de formes moins sévères de SLA. 

Les données se rapportant aux biomarqueurs montrent que NurOwn a apporté des changements majeurs à diverses voies de développement de SLA et établis un lien immédiat entre son mécanisme d’action et son effet sur la progression de la maladie. 

Les preuves avancées obtenues à partir des données cliniques et des données issues des biomarqueurs suggèrent que NurOwn a le potentiel de devenir un traitement efficace de SLA.

BrainStorm, l'un des principaux développeurs de thérapies à base de cellules souches adultes pour les maladies neurodégénératives, a annoncé la publication révisée par des pairs de données cliniques de Phase 3 dans la revue Muscle and Nerve sous le titre : “A Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study of Mesenchymal Stem Cells Induced to Secrete High Levels of Neurotrophic Factors in Amyotrophic Lateral Sclerosis” (Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, de cellules souches mésenchymateuses induites à sécréter des niveaux élevés de facteurs neurotrophiques dans la sclérose latérale amyotrophique).

Les données du rapport proviennent de tests cliniques de Phase 3 randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, dont l’objectif était de déterminer la sécurité et l’efficacité de l’administration à doses répétées de NurOwn aux participants de l’étude. Bien que les résultats précédemment annoncés aient montrés que l’étude n’a pas satisfait à la signification statistique des critères d'évaluation primaires ou secondaires, des analyses ultérieures pré-spécifiés reflètent un effet de traitement bénéfique induit par NurOwn tant au niveau des paramètres d'efficacité primaires que secondaires chez les participants présentant un stade moins avancé de la maladie. 

“Je suis très reconnaissant envers tous les participants, les corps professoraux et le personnel sur les 6 sites d’investigation, qui ont travaillé ensemble pour faire en sorte que la qualité et la rigueur de l'étude soient assurées,” a déclaré Merit Cudkowicz, MD, MSc, professeur de neurologie Julieanne Dorn à la faculté de médecine de Harvard et le directeur du centre Healey pour la SLA et Chair de neurologie à l'hôpital Mass General Hospital et principal auteur de l’étude. “Concernant l’effet du traitement, nous avons observé des signaux tant biologiques que cliniques – communautairement, nous devons les examiner minutieusement. En étudiant comment les biomarqueurs peuvent être mis en œuvre pour individualiser les traitements, comme NurOwn, le développement thérapeutique pour la SLA prend une orientation nouvelle et essentielle.”

“Le fait de mener une étude majeure révisée par des pairs, acceptée et publiée par un journal si prestigieux marque une étape importante dans le programme de développement clinique NurOwn. Entrer dans cette nouvelle phase nous donne la capacité de permettre une totale transparence des résultats de l’étude et d’obtenir une validation externe par un journal consacré à la publication des conclusions principales relatives aux désordres neuromusculaires et aux options thérapeutiques”, a expliqué Chaim Lebovits, Président et PDG de BrainStorm Cell Therapeutics. “Nous croyons que les données provenant de ces essais, lorsqu’on les considère dans leur ensemble, prouvent le potentiel de la thérapie cellulaire NurOwn, dont nous espérons corroborer les bienfaits cliniques comme traitement de première ligne des patients atteints d’un stade précoce de SLA. Nous attendons avec intérêt de débattre des conclusions avec les organismes de réglementation et demeurons déterminés à poursuivre nos efforts avec le plus de diligence et d'efficacité possible pour apporter NurOwn aux patients.”

Résultats et conclusions clés du rapport clinique :

Données démographiques:
•    Les caractéristiques de base entre les différents groupes de traitement étaient généralement bien équilibrées, signe que la randomisation était efficace.
•    Cet essai clinique a porté sur une population de SLA plus gravement atteinte que d'autres essais cliniques SLA en phase finale (score de base ALSFRS-R moyen = 31 ; 23% des répondants ont un score inférieur ou égal à 25 ALSFRS-R au départ).
•    La participation de répondants atteints d’une forme plus avancée de SLA semble avoir eu un effet dilutif qui pourrait avoir réduit les signes d'effets reliés au traitement qui ont été manifestés par l’ensemble de la population étudiée.

Efficacité:
•    Sur l’ensemble de la population testée, le pourcentage du taux de répondeurs dans le groupe de traitement NurOwn était plus élevé que dans le groupe placebo (32.6% vs. 27.7% ; p=0,45), ce qui n’est pas statistiquement significatif.
•    L’analyse des sous-groupes basée sur la gravité de la SLA au début de l’étude a révélé invariablement que l’effet du traitement est supérieur parmi les patients atteints d'une maladie moins avancée.
o    Dans le sous-groupe prédéfini de patients atteint d'une maladie précoce dont le score de base est supérieur ou égale à 35 ALSFRS-R au départ (31% des participants), la réponse au traitement était de 34,6% sur NurOwn contre 15,6% sur le placebo (p=0,29).
o    Dans un sous-groupe de participants issu d’une analyse post hoc dont le score de base est supérieur à 25 ALSFRS-R au départ (77% des participants), la réponse au traitement était de 34,7% sur NurOwn contre 20,5% sur le placebo (p=0,53).

Biomarqueurs:
•    Des améliorations importantes et statistiquement significatives ont été observées au début de l’étude dans les biomarqueurs neurodégénératifs, neuroinflammatoires et neuroprotecteurs du liquide céphalorachidien des patients traités par NurOwn. Cet effet n’a pas été observé dans le groupe de traitement par placebo.
•    La modélisation statistique prédéfinie utilisant des technologies d’apprentissage automatique (Machine Learning) a identifié des biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique avec une précision comparable à >80%.

Sécurité : 
NurOwn était bien toléré par les patients dans cette étude sans qu’il y ait des différences d'importance clinique au niveau des évaluations de sécurité entre les différents groupes de traitement.

Stacy Lindborg, PhD, EVP et responsable de la recherche clinique mondiale de Brainstorm Cell Therapeutics, et co-auteur de l’étude explique : “Cette publication donne un aperçu clair et transparent des essais de la phase 3 NurOwn qui suggèrent un impact clinique significatif. L’ampleur de l’effet du traitement observé chez les patients de SLA moins gravement atteints révèle que NurOwn apporte une amélioration substantielle au niveau clinique dans cette population. Ces avantages peuvent également s’étendre à d’autres patients, vu que les analyses prédéterminées et post hoc indiquent que des limitations en ALSFRS-R ont pu conduire à un effet plancher qui a masqué les changements induits par NurOwn chez les patients atteints d’une maladie grave. Cette conviction est renforcée par les données issues des biomarqueurs qui montrent que le traitement par NurOwn a entraîné des changements significatifs, robustes et durables dans plusieurs voies liées à la progression de la SLA.
Nous croyons que, globalement, les résultats démontrent que NurOwn a le potentiel de répondre aux besoins non satisfaits des patients atteints de SLA et viennent confirmer l’avenir prometteur de cette thérapie cellulaire différenciée.”

Conception de l'étude
L'étude de phase 3 NurOwn était une étude multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée et en double aveugle, conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité de NurOwn chez 189 patients atteints de SLA. Elle a été menée dans six centres d'excellence : l'université de Californie à Irvine (Dr Namita Goyal) ; le Cedars-Sinai Medical Center (Dr Matthew Burford, Dr Robert Baloh) ; le California Pacific Medical Center (Prof. Robert Miller, Dr Jonathan Katz) ; le Massachusetts General Hospital (Prof. Merit Cudkowicz, Dr James Berry) ; la faculté de médecine de l'université du Massachusetts (Prof. Robert Brown) et la Mayo Clinic (Prof. Anthony Windebank, Dr Nathan Staff). Les participants potentiels atteints de SLA ont été dépistés pendant une période de rodage de 18 semaines et ceux qui progressaient rapidement (définis comme des patients dont le score ALSFRS-R avait diminué d'au moins 3 points pendant la période de rodage) ont été randomisés 1:1 pour recevoir trois injections intrathécales (8 semaines entre chaque injection) de NurOwn ou un placebo. Les participants ont été suivis pendant 28 semaines après le traitement. Les principaux paramètres de l'étude étaient des évaluations de la sécurité et une analyse de la baisse du score ALSFRS-R sur 28 semaines, la réponse étant définie comme des participants présentant une amélioration de 1,25 point/mois de la pente post-traitement par rapport à la pente pré-traitement dans l'ALSFRS-R à 28 semaines après le premier traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de patients dont la progression de la maladie s'est arrêtée ou améliorée, le changement de la ligne de base ALSFRS-R, l'analyse combinée de la fonction et de la survie, la capacité vitale lente, la survie sans trachéotomie, la survie globale et les mesures des biomarqueurs du liquide céphalorachidien.

A propos de NurOwn
La plateforme technologique NurOwn (cellules autologues MSC-NTF) représente une approche thérapeutique prometteuse pour cibler les maladies qui sont importantes dans les affections neurodégénératives. Les cellules MSC-NTF sont produites à partir de cellules souches mésenchymateuses autologues dérivées de la moelle osseuse (CSM) qui ont été développées et différenciées ex vivo. Les CSM sont converties en cellules CSM-FNT en les cultivant dans des conditions propriétaires qui induisent les cellules à sécréter des niveaux élevés de facteurs neurotrophiques (NTF). Les cellules MSC-NTF autologues peuvent délivrer efficacement de multiples NTF et cytokines immunomodulatrices directement sur le site de la lésion pour obtenir un effet biologique souhaité et, en fin de compte, ralentir ou stabiliser la progression de la maladie.

Traduction: Petra Ghysens

Source: Brainstorm