Une vaste étude a révélé que la majorité des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont exclus de la participation aux essais cliniques.
Cette constatation soulève des questions sur l'extrapolation des résultats des essais pour cette population de patients. Les chercheurs ont également souligné la nécessité d'un critère individualisé fondé sur le risque pour équilibrer les avantages de la conception des essais et la perte de généralisabilité.

L’étude “Refining eligibility criteria for amyotrophic lateral sclerosis clinical trials,” a été publiée dans Neurology.

La SLA est une maladie neurodégénérative qui peut avoir une présentation clinique et un profil de progression très divers. Son hétérogénéité inhérente (variabilité des symptômes d'un patient à l'autre) peut compliquer le processus de conception de l'essai.
Pour augmenter l'efficacité d'un traitement expérimental, il est courant que les chercheurs recrutent une population plus homogène. Cette approche permet une meilleure adhésion au protocole, mais exclut potentiellement les patients qui ne bénéficieront probablement pas du traitement expérimental.

Pour la SLA, cela signifie souvent que les patients qui ont eu la maladie plus longtemps, ou ceux qui ont peu de chance de survie durant la période de suivi seront exclus des essais. Toutefois, ces critères stricts peuvent compromettre les résultats définitifs, avec un potentiel moindre de fournir des informations utiles sur l’innocuité et l’efficacité pour la population globale de patients.

Pour approfondir cette question, les chercheurs de l’ University Medical Center Utrecht, aux Pays Bas, ont examiné les critères d’éligibilité de 38 essais cliniques ciblés sur la SLA. Ils ont ensuite appliqué les critères d'éligibilité de ces études à un groupe de 2 904 patients atteints de SLA aux Pays-Bas entre janvier 2006 et décembre 2016.

L'équipe a constaté qu'en moyenne 59,8% de ces patients SLA auraient été exclus des études cliniques le jour du diagnostic. Les modifications apportées aux critères d'éligibilité au fil du temps ont entraîné une certaine modification de ce taux d'exclusion, qui est passé de 53,3% entre 2000 et 2010 à 65,5% entre 2010 et 2017.

La raison la plus courante d’exclusion des essais cliniques était les patients ne correspondant pas à une catégorie spécifique d’El Escorial (El Escorial category) (23% étaient exclus), suivie de leur fonction respiratoire déterminée par la capacité vitale forcée (17% exclue) et de la durée de la maladie requise (12% exclue ).

Les patients ne répondant pas à un critère spécifique (23% ont été exclus) ont été les motifs d'exclusion les plus fréquents, suivis de leur fonction respiratoire, déterminée par leur capacité vitale forcée (17% exclue) et la durée de la maladie requise (12% exclus).
Les différences entre les patients inscrits aux essais cliniques et la population hollandaise de SLA étaient remarquables. Les patients inscrits étaient principalement des patients plus jeunes, de sexe masculin et présentant un taux de progression plus lent de la maladie. Ils avaient également un meilleur profil de risque, avec un pronostic de survie plus long que la population générale atteinte de SLA.

Ensemble, ces résultats suggèrent que "malgré les critères d'éligibilité déjà appliqués, seul un sous-ensemble sélectif des patients éligibles participera aux essais", a écrit l'équipe. "Cette constatation est révélatrice d'un processus de sélection latent supplémentaire."

Les chercheurs pourraient réduire les taux d'exclusion en utilisant le modèle de survie du Réseau européen de traitement de la SLA (ENCALS :European Network for the Cure of ALS - Réseau Européen pour le traitement de la SLA), un modèle de prédiction personnalisé, plutôt que les méthodes d'évaluation standard.

La sélection des patients avec des scores de risque ENCALS compris entre 0,55 et 3,3 - ce qui signifie que le risque de décès au cours du suivi est de moitié à trois fois supérieur à celui du patient moyen atteint de SLA - entraînerait une réduction de la taille de l'échantillon de 34%, ce qui semblable à ce qui est arrivé dans le procès pour Radicava (edaravone) (NCT01492686).

«Les personnes atteintes de SLA comptent sur nous pour utiliser les meilleurs outils disponibles afin de mener des essais rapides, efficaces et efficaces. L’incorporation de modèles de prédiction dans la sélection des patients semble être l’un de ces outils », ont déclaré dans un article le Dr Chafic Karam et le Dr James D. Berry, experts en matière de SLA.

Avec le critère de sélection unique ENCALS, il serait possible d’augmenter le taux d’éligibilité par cinq, par rapport aux approches d’éligibilité standard utilisées dans l’essai de Radicava, indique l’étude.

«Les personnes atteintes de SLA comptent sur nous pour utiliser les meilleurs outils disponibles afin de mener des essais rapides, efficaces et efficaces. L’incorporation de modèles de prédiction dans la sélection des patients semble être l’un de ces outils », ont déclaré dans un article le Dr Chafic Karam et le Dr James D. Berry, experts en matière de SLA. L’article est publié dans l’editorial et a été publié dans le journal Neurology.

«Alors que les algorithmes basés sur la prédiction et d'autres techniques informatiques sophistiquées font leur chemin dans les essais cliniques, nous pouvons peut-être nous attendre à des conceptions d'essais toujours plus efficaces», ont-ils déclaré.

Traduction : Christina Lambrecht

Source : ALS News Today

Hétérogénéité, urgence, généralisabilité et inscription
L'énorme solde des essais sur la SLA

La plupart des essais cliniques menés auprès de personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) n’ont pas permis de développer de nouveaux médicaments. Les nouvelles thérapies supposées peuvent ne pas ralentir la SLA pour plusieurs raisons: peut-être que la cible n'est pas pertinente ou que les caractéristiques du médicament sont inacceptables (p. ex. Pénétration insuffisante du SNC). Si un médicament est inefficace pour traiter la SLA, il est préférable de le déclarer rapidement et de passer à autre chose. Si cela semble prometteur, il est préférable de hâter le développement. Par conséquent, mener des essais rapides et de grande qualité est un objectif important pour les essais cliniques sur la SLA. Pourtant, le développement de médicaments contre la SLA pose de nombreux problèmes. La principale d'entre elles est peut-être que la SLA est un trouble hétérogène. Cette différence est plus évidente pour les cliniciens et les chercheurs cliniques, car les différences de localisation du début, de durée du diagnostic et de vitesse de progression de la SLA. Cette hétérogénéité phénotypique peut également être menaçante: il réduit la puissance statistique, ce qui conduit à des essais plus longs et plus longs sur la SLA. Les critères de sélection des participants sont un outil de conception d’essai utilisé par les expérimentateurs de la SLA pour tenter de relever ce défi.

Traduction : Christina Lambrecht

Source : Neurology