Nouveau traitement neuro-protectif multi component développé pour la Sclerose laterale amyotrofique

Mireia Herrando-Grabulosa, Roger Mulet, Albert Pujol, José Manuel Mas, Xavier Navarro, Patrick Aloy, Mireia Coma, Caty Casas

Résumé

La Sclérose latérale amyotrophique est une maladie mortelle neurodégérative et progressive, caractérisée par une perte de fonction de neurones moteurs pour laquelle il n’y a pas de traitement effectif. Une des difficultés principales dans le développement de nouvelles thérapies est que plusieurs incidents contribuent à la mort des neurones moteurs dans la Sclérose latérale amyotrophique. Plusieurs mécanismes pathologiques ont été identifiés en tant que sous-jacent des manifestations du processus de la maladie, y compris l’éxcito toxicité, dysfonctionnement mitochondrial, stress oxydatif, transport axonal altéré, dysfonctionnement du protéasome, déficits synaptiques, contribution de cellules gliales et l’élimination perturbée des protéines mal repliées. Notre approche dans cette étude était basée sur une vision holistique de ces mécanismes, et sur l’utilisation des outils informatiques pour identifier beaucoup de produits pharmaceutiques, visant à plusieurs mécanismes éxciologiques pathogènes. Avec aide d’une analyse de repositionnement, et sur base d’ une approche de biologie des systèmes (technologie TPMS), nous avons identifié et validé le potentiel neuroprotecteur de deux nouvelles combinaisons de médicaments : Aliretinoin & Pranlukast, et Aliretinoin & méfloquine. En outre, nous avons simulé leurs mécanismes moléculaires d’action in silico et validé certains de ces résultats dans le modèle in vitro bien établi de la sclérose latérale amyotrophique avec des tranches en culture de la moelle épinière. Les résultats confirment qu’ Aliretinoin & Pranlukast, et Aliretinoin & méfloquine stimulent la neuroprotection des motoneurones, et qu’ils réduisent la microgliose.

Fig 2. Concept in silico de poly pharmacologie pour la neuro-protection dans un modèle in vitro de SLA.	Fig 5.Moins de fonctionnement anti-inflammatoire par un seul médicament

Discussion

La biologie systémique a été utilisée en tant que stratégie pour identifier avec suffisamment de preuves de nouveaux médicaments combinés, pour être prometteuse pour le traitement des patients avec SLA. En outre, nous avons décrit leur mécanisme d’action et nous avons montré de nouveaux cibles de signalisation pour des patients avec SLA. La technologie et les filtres le plus récents qui ont étés utilisés pourraient permettre un progrès rapide vers des études de phase II/III vers l’utilisation clinique des médicaments combinés, composés par Alitretinoin plus Pranlukast (CD1), ou Alitretinoin plus méfloquine (CD2). Toutefois, d’autres expériences in vivo doivent être effectuées pour faire une transition sans risque vers l’homme.

Conclusions

Nous avons demontré que l’approche de biologie systémique est utile pour trouver de nouveaux médicaments pour le traitement de SLA. La poly pharmacologie proposé dans cet article représente la première approche systémique pour la SLA, qui n’a jamais été abordée avant. Nous avons démontré que des prédictions en silico sont assez puissantes pour découvrir des traitements nouveaux et efficaces, en tant que les combinaisons proposées : Aliretinoin et Pranlukast, ou Aliretinoin et la méfloquine, qui réduisent la microgliose et qui sauvent les neurones moteurs du dommage excito toxique.

Vous pouvez consulter les détails en Anglais par le lien ci-dessous :

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0147626

Traduction : Hanne-Lore Vandeuren

Source : PLOS ONE