Des modèles miniaturisés d'interactions neurone-muscle permettent de mieux comprendre la SLA

03-05-2021

International Society for Stem Cell Research

Les muscles squelettiques permettent les mouvements volontaires et sont contrôlés par un type particulier de neurones appelés motoneurones, qui entrent en contact direct avec les muscles squelettiques par l'intermédiaire des jonctions neuromusculaires (NMJ). C'est par le biais des NMJ que les muscles squelettiques reçoivent des signaux qui les font se contracter ou se détendre.

Dans certaines maladies neurodégénératives, comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les NMJ sont détruites, ce qui entraîne une faiblesse musculaire progressive et finalement la mort. Les traitements de la SLA visent principalement à soulager les symptômes, mais ne peuvent pas arrêter ou inverser la progression de la maladie. Pour trouver des traitements plus efficaces, les chercheurs ont besoin de modèles de laboratoire précis et facilement accessibles pour comprendre les causes de la SLA et pour développer et tester de nouvelles thérapies.

Un pas dans cette direction a été franchi par Ludo Van Den Bosch et ses collègues en Belgique, qui ont généré des NMJ en dehors du corps humain dans un dispositif dit microfluidique. Dans ce modèle sophistiqué, des motoneurones humains, issus de patients atteints de SLA, via des cellules souches pluripotentes induites fabriquées à partir de leurs propres cellules cutanées, et des cellules musculaires squelettiques humaines provenant de donneurs sains se sont développés dans des mini-chambres séparées situées sur des côtés opposés du dispositif, de minuscules canaux reliant les deux chambres.

Fait intéressant, avec le temps, les neurones ont commencé à envoyer des connexions, appelées axones, à travers les canaux pour former des NMJ, capables de transmettre des signaux des neurones aux cellules musculaires, comme les NMJ du corps humain. Cependant, en comparant les motoneurones de patients atteints de SLA avec des motoneurones sains dans cette configuration, il est apparu clairement que les motoneurones de la SLA envoyaient moins d'axones à travers les canaux et formaient moins de NMJ avec les cellules musculaires. En outre, les motoneurones atteints de SLA régénéraient moins efficacement les axones endommagés. Il est encourageant de constater que les motoneurones de la SLA peuvent être poussés à produire plus d'axones, atteignant des niveaux similaires à ceux des motoneurones sains, en ajoutant la substance chimique Tubastatine A aux cultures. D'autres études montreront comment la Tubastatine A, qui inhibe une certaine classe de protéines dans la cellule, favorise la croissance des axones dans les motoneurones de la SLA, et si des effets similaires peuvent être obtenus dans des modèles animaux et, à terme, chez les patients atteints de SLA.

Ce nouveau modèle miniaturisé de formation de la NMJ, récemment publié dans Stem Cell Reports, trouvera une large application dans l'étude de la pathologie des motoneurones et la découverte de thérapeutiques potentielles pour la SLA.

Image : Image de microscopie électronique à balayage d'une jonction neuromusculaire humaine générée dans des dispositifs microfluidiques. Les axones de motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines se déploient et s'intègrent dans le muscle humain.

Credit : Dr. Pieter Baatsen, LiMoNe, Groupe De Recherche en Neurobiologie Moléculaire et Katarina Stoklund Dittlau, Laboratoire de Neurobiologie au Centre VIB-KU Leuven de Recherche sur le Cerveau et les Maladies.

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : EurekAlert!

Une nouvelle puce permet aux chercheurs sur la SLA d'étudier la communication entre les nerfs et les muscles

Des chercheurs de Louvain dirigés par Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) ont mis au point une nouvelle méthode pour étudier la communication entre les cellules nerveuses et les cellules musculaires en laboratoire. Dans une puce microfluidique, ils ont imité les connexions spécialisées que notre cerveau utilise pour contrôler nos muscles. Cette approche a immédiatement prouvé son utilité pour la recherche sur la maladie incurable qu'est la SLA.

Notre cerveau contrôle nos muscles lorsque nous voulons bouger. Cette communication s'effectue par l'intermédiaire des motoneurones, des cellules nerveuses dont les branches longitudinales atteignent tous nos muscles, depuis le cerveau et la colonne vertébrale jusqu'à nos doigts et nos orteils. Au niveau de la ‘jonction neuromusculaire’, le signal nerveux est converti en un signal qui provoque la contraction du muscle.

Dans le cas de la maladie nerveuse SLA, cette communication entre le système nerveux et les muscles est perdue car les neurones moteurs perdent progressivement le contact avec les muscles. Des chercheurs de Louvain ont maintenant mis au point un nouveau modèle pour étudier ce transfert de signaux en laboratoire.

"Nous cultivons des motoneurones humains et des cellules musculaires dérivées de cellules souches, et nous cultivons les deux sur différents côtés d'une puce microfluidique", explique Katarina Stoklund Dittlau. "Les ramifications des motoneurones sont stimulées pour se développer à travers les minuscules canaux de la puce et atteindre les cellules musculaires, avec lesquelles elles interagissent et entrent en contact, comme elles le font dans notre corps."

La nouvelle méthode a immédiatement fait ses preuves : Van Den Bosch et son équipe ont également fabriqué des motoneurones à partir de cellules de peau de patients atteints de SLA et les ont cultivés dans la puce. Pour ce faire, il a travaillé en étroite collaboration avec son collègue Philip Van Damme, également neurologue à l'UZ Leuven, et il a pu compter sur le soutien financier de la Ligue SLA.

Les chercheurs ont établi que ces motoneurones non seulement "traversaient" beaucoup moins les canaux de la puce, mais établissaient également moins de connexions avec les cellules musculaires. L'inhibition de la molécule cible HDAC6 a permis de remédier en grande partie à ces problèmes.

M. Van Den Bosch, qui explore depuis un certain temps cette voie en tant que thérapie possible de la SLA, y voit une nouvelle confirmation du grand potentiel de cette approche. En outre, la puce microfluidique peut nous en apprendre beaucoup plus sur la communication entre les cellules nerveuses et les cellules musculaires.

‘’Nous ne sommes pas les premiers à ‘cultiver’ des jonctions neuromusculaires humaines en laboratoire", déclare M. Van Den Bosch, "mais nous sommes les premiers à le faire en utilisant des chambres microfluidiques disponibles dans le commerce et une méthode relativement simple. Cela nous permettra d'étudier les problèmes non seulement de la SLA, mais aussi d'autres maladies neuromusculaires."

Credit: Yvonne Klingl, VIB-KU Leuven Center for Brain and Disease Research

Publication
Human motor units in microfluidic devices are impaired by FUS mutations and improved by HDAC6 inhibition, Stoklund Dittlau et al. 2021 Stem Cell Reports
(Les unités motrices humaines dans les dispositifs microfluidiques sont altérées par les mutations de FUS et améliorées par l'inhibition de HDAC6, Stoklund Dittlau et al. Rapports Cellules Souches 2021)

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : VIB


Miniaturized models of neuron-muscle interactions give insight in ALS

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