Les motoneurones dérivés de patients dirigent vers une nouvelle cible médicamenteuse possible pour la SLA

Les chercheurs rapportent une cible à haut débit et une plateforme de découverte de médicaments utilisant des motoneurones fabriqués à partir de certaines cellules issues de patients atteints de SLA. En utilisant la plateforme, ils ont confirmé deux cibles connues et identifié une classe existante de médicaments, les agonistes du récepteur de la dopamine D2, comme nouveaux traitements potentiels.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave et mortelle entraînant une perte de motoneurones et de l’action musculaire volontaire. Alors que des études sur des souris ont identifié des traitements potentiels, ces médicaments ont généralement assez mal fonctionné dans les essais sur l'homme. Des chercheurs du Boston Children's Hospital, travaillant en collaboration avec Pfizer, rapportent maintenant une cible à haut débit et une plateforme de découverte de médicaments utilisant des motoneurones fabriqués à partir de certaines cellules issues de patients atteints de SLA. En utilisant la plateforme, ils ont confirmé deux cibles connues et identifié une classe existante de médicaments, les agonistes du récepteur de la dopamine D2, en tant que nouveaux traitements potentiels.

Les chercheurs, dirigés par Dr. Clifford Woolf, directeur du F.M. Kirby Neurobiology Center à Boston Children's, et les premiers auteurs Dr. Xuan Huang et Dr. Kasper Roet, dans le laboratoire de Woolf, décrivent cette plateforme et leurs résultats dans la revue Cell Reports datée du 8 juin.

Pour créer les motoneurones utilisés dans le criblage de médicaments, l'équipe a utilisé des cellules souches pluripotentes induites, fabriquées par le laboratoire de Kevin Eggan à l'Université Harvard, à partir d'échantillons de tissus de patients atteints de SLA et porteurs de la mutation SOD1 (A4V). Le laboratoire de Dr. Woolf a également développé une technologie à haut débit d'imagerie de cellules vivantes qui mesure l'hyperexcitabilité des motoneurones, c’est-à-dire leur tendance à « tirer » de manière excessive, avant et après l'exposition aux médicaments candidats. Woolf et ses collègues ont précédemment montré que les motoneurones humains porteurs de mutations de la SLA sont plus excitables que les motoneurones normaux.

"Cette hyperexcitabilité rend les motoneurones plus sensibles à la dégénérescence et finalement à la mort", explique Woolf. "Notre plateforme d'imagerie est capable d'évaluer rapidement l'hyperactivité dans des plaques 384 puits de motoneurones et de tester la réponse des cellules à des milliers de médicaments différents."

La technologie, appelée imagerie GCaMP, n'avait pas été utilisée à grande échelle auparavant pour la SLA. GCaMP est un marqueur fluorescent des niveaux de calcium dans les neurones, un indicateur de la fréquence à laquelle les neurones déclenchent des potentiels d'action.

Au total, les chercheurs ont passé au crible une bibliothèque de 2 900 médicaments de Pfizer avec des actions connues et annotées. Après trois cycles de dépistage, ils ont trouvé 67 composés qui réduisaient l'hyperexcitabilité des motoneurones dérivés du patient, sans provoquer de toxicité.

"En réalisant un criblage visant à inverser le phénotype de la maladie des motoneurones de la SLA, à savoir l'hyperexcitabilité, nous avons pu découvrir de nouvelles cibles et mécanismes de la maladie et en confirmer d'autres de manière non biaisée", explique Woolf.

D'autres recherches ont porté sur 13 cibles médicamenteuses potentielles ayant les effets les plus importants, dont sept appartenaient à deux classes (récepteurs AMPA et canaux potassiques Kv7) déjà connus pour être associés à l'hyperexcitabilité de la SLA. Dans un essai clinique récent, il a été observé que les médicaments agissant sur l'ouverture de canaux Kv7 diminuaient l'hyperexcitabilité des motoneurones dans la SLA. QurAlis, une société co-fondée par Woolf, Eggan et Roet, développe ces médicaments comme thérapies pour la SLA.

L'étude actuelle a également trouvé une nouvelle classe prometteuse de médicaments candidats, les agonistes du récepteur de la dopamine D2 (DRD2). Le rôle de ces récepteurs dans l'hyperexcitabilité des motoneurones n'avait pas encore été reconnu. Certains agonistes DRD2 (bromocriptine, sumanirole) sont disponibles dans le commerce, ouvrant la possibilité de les utiliser chez les patients atteints de SLA.

"Nos résultats montrent que les criblages d'excitabilité neuronale constituent une plateforme puissante pour la découverte de cibles thérapeutiques pertinentes", explique Woolf. "Nous pensons qu'il peut être appliqué à d'autres maladies neurologiques qui impliquent une excitabilité neuronale, telles que l'épilepsie et d'autres troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer."

Woolf continue d'utiliser des plateformes de criblage de neurones humains pour identifier de nouvelles cibles pour le traitement de la douleur et de la neuropathie.

"L'un des défis les plus difficiles dans la découverte de médicaments est d'identifier une cible qui a un rôle clé dans le processus de la maladie", explique-t-il. « L'utilisation de neurones dérivés du patient pour modéliser la maladie et tester de grands ensembles de composés, dont les cibles sont connues, peut être moteur pour le développement de nouvelles thérapies. »

Traduction: S. Jardin
Source: Boston Children's Hospital