Exploration de la chaîne légère du neurofilament et de la protéine C réactive comme prédicteurs de survie dans la sclérose latérale amyotrophique

Maxim De Schaepdryver, Christian Lunetta, Claudia Tarlarini, Lorena Mosca, Adriano Chio, Philip Van Damme, Koen Poesen 

Introduction 
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle définie par la dégénérescence progressive des motoneurones supérieur et inférieur. La survie médiane après l'apparition des symptômes est de 3 à 5 ans. Des paramètres pronostiques ont été identifiés et sont associés à la survie dans la SLA. Les niveaux de chaîne légère de neurofilament (NfL) et de protéine réactive C (CRP) sont tous deux modifiés dans le sérum de patients atteints de SLA. Fait intéressant, ces marqueurs sont liés à l'incapacité fonctionnelle et à la survie dans la SLA. Les biomarqueurs pronostiques des protéines dans le sang ne sont pas encore pris en compte lors du conseil aux patients atteints de SLA. On ne sait pas dans quelle mesure ces biomarqueurs contribuent à prédire la survie dans la SLA. Ici, nous avons évalué la capacité des NfL et CRP sériques à prédire la survie dans un modèle de survie multivarié comprenant huit autres paramètres pronostiques établis dans la SLA.

Participants 
Au total, 383 patients atteints de SLA, diagnostiqués entre 2009 et 2018 selon les critères révisés d'El Escorial (10,4% de SLA suspectée, 21,9% de SLA possible, 48,6% de SLA probable et 19,1% de SLA définitive), ont été inclus dans cette étude rétrospective. Les patients ont été recrutés au Centre de Référence NeuroMusculaire de l'hôpital universitaire de Louvain, en Belgique, et à l'Omnicentre NEuroMuscular de l'hôpital Niguarda Ca’ Granda à Milan, en Italie. Des échantillons de sang ont été prélevés consécutivement lors de la première visite, fournissant une grande variété d'inclusions de patients allant des premiers symptômes aux deuxièmes opinions. Le sérum a été aliquoté, transporté sur de la neige carbonique et stocké à -80 ° C jusqu'à l'analyse. Les spécifications du test peuvent être récupérées dans les données supplémentaires. Le CVF et le score d'évaluation fonctionnel ALS révisé (ALSFRS-r) ont été obtenus au plus tard dans les 3 mois suivant l'échantillonnage. Pour chaque analyse de survie, les patients ont été classés en deux groupes en utilisant la médiane de chaque biomarqueur de la cohorte SLA totale comme seuil. Les patients étaient censurés au moment de l'analyse s'ils étaient encore en vie. La survie était définie comme le temps écoulé entre le prélèvement sanguin et le décès.

Discussion 
Dans la présente étude, nous montrons que les niveaux de NfL sérique sont indépendamment associés à la survie chez les patients atteints de SLA. De plus, contrairement aux résultats antérieurs, les taux sériques de CRP n'étaient pas associés à la survie dans un modèle multivarié. De plus, l'âge au début, le taux de progression de la maladie et la CVF sont restés significativement associés à la survie dans la SLA. L'échec de la fonction pulmonaire se traduit par une diminution de la CVF et une augmentation des taux sériques de NfL qui sont tous deux indicatifs de lésions neuronales. En tant que tel, il est clair que l'étendue des dommages neuronaux influe sur la survie, contrairement à l'inflammation périphérique mesurée par les taux sériques de CRP. Inflammation centrale évaluée par d'autres biomarqueurs protéiques dans le liquide céphalorachidien, mais pas dans le sang, en corrélation avec la progression de la maladie et la survie dans la SLA. Ainsi, nos résultats pourraient indiquer que l'effet de l'inflammation centrale est masqué périphériquement par d'autres processus périphériques dans le sang. En effet, lorsque nous avons effectué une analyse de survie par centre, les taux sériques de CRP étaient encore en mesure de prédire la survie des patients atteints de SLA qui n'avaient pas d'autre processus inflammatoire aigu ou chronique concomitant (cohorte de Milan), comme indiqué précédemment. Pourtant, l'inflammation ne peut pas être exclue de l'analyse de survie car le système immunitaire adaptatif, en plus de la CRP en tant que marqueur du système immunitaire inné, pourrait également contribuer à la progression de la maladie et à la survie dans la SLA. De plus, nos résultats montrent que l'estimation des chances d'une survie plus courte au moyen de NfL sérique est une alternative prometteuse et facilement accessible au liquide céphalo-rachidien et à d'autres investigations chronophages. En résumé, en tant que paramètre pronostique indépendant fort, la NfL sérique pourrait être implémentée dans le modèle de prédiction personnalisé, améliorant l'estimation de la survie dans la SLA. De plus, le NfL sérique pourrait être utilisé pour le conseil aux patients et comme un outil facile pour stratifier les patients dans les essais cliniques. En revanche, la CRP sérique n'est pas associée à la survie mais pourrait être utilisée comme marqueur pour évaluer l'efficacité du traitement anti-inflammatoire dans la SLA.

Le financement
Ce travail a été soutenu par une subvention TBM du Fonds Flamand pour la Recherche Scientifique (FWO-Vlaanderen, n ° T003519N). MDS est titulaire d’une bourse de doctorat de FWO-Vlaanderen (11E6319N) et bénéficie du soutien du Rotary ‘l’Espoir en Tête - Hoofdzaak er is Hoop’. KP a reçu une subvention de démarrage du Groupe Sciences Biomédicales KU Leuven et détient un fonds de Recherche Clinique des Hôpitaux Universitaires de Louvain. PvD est un chercheur clinique principal du FWO-Vlaanderen et est soutenu par la Ligue SLA Belgique et les fonds KU Leuven «een Hart voor ALS», «Laeversfonds voor ALS Onderzoek» et «Valéry Perrier Race against ALS fund».

Traduction : Chistina Lambrecht

Source : BMJ - Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry