Etudier les changements épigénétiques pourrait conduire à de nouveaux traitements SLA et biomarqueurs, suggèrent les chercheurs

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Un type spécifique d’altération génétique — connu comme changements épigénétiques — observé chez les patients avec la sclérose latérale amyotrophique (SLA) peut conduire à de nouveaux traitements et outils diagnostiques, selon une revue d’étude.

L’étude, ‘’Epigénétiques dans la sclérose latérale amyotrophique : un rôle pour modifications d’histones post-traductionnelles dans la maladie neurodégénérative,’’ est parue dans le journal Translational Research.

Des changements épigénétiques — altérations dans l’expression du gène, mais non pas dans le gène lui-même — ont récemment été associés au développement de la SLA. Bien que moins étudiés que dans d’autres maladies, les marqueurs épigénétiques sont des cibles thérapeutiques attrayantes dans la SLA, étant donné qu’ils sont pharmaceutiquement accessibles et réversibles.

‘’Les mécanismes épigénétiques sont réversibles. S’il y a un problème épigénétique, on peut utiliser une petite molécule ou un médicament peptidique pour contrecarrer l’effet  et le rendre à nouveau normal,’’ disait Mariana Torrente, l’auteur en chef de l’étude, dans un communiqué de presse.

Trois mécanismes épigénétiques clés incluent la méthylation ADN — l’addition de groupes méthyles chimiques à des régions régulatrices de gène cruciales — micro RNAs (miRNA, qui sont de petites molécules d’ARN), et modifications en histones (protéines qui encapsident et organisent l’ADN cellulaire).

Alors que la méthylation ADN peut aussi bien supprimer que favoriser l’expression génique, miRNAs causent la dégradation du messager ARN (mRNA). A noter, ARNm sont générés de l’ADN et sont le modèle pour la production de protéine. Des altérations dans les histones — appelées modifications post-traductionnelles (PTMs) — affectent la régulation de gène en contrôlant l’accessibilité de l’ADN à la machinerie cellulaire nécessaire pour convertir ADN en ARN.

Des évaluations  post-mortem de tissu de moelle épinière de patients avec une SLA sporadique ont montré des altérations globales dans la méthylation ADN, qui pourraient concerner aussi bien une présence excessive et insuffisante de groupes de méthyle avec des changements  correspondants dans l’expression de gènes impliqués dans les réactions immunitaires et inflammatoires.

Des souris manquant Dnmt3a — un type d’enzyme connu comme ADN-méthyltransférase, qui est requis pour le développement in vitro de motoneurones (cellules nerveuses spécialisées qui se perdent progressivement en SLA) — sont hypoactives et performent médiocrement dans des tests de fonction neuromusculaire et de  coordination motrice. Les patients SLA ont montré des niveaux rehaussés de Dnmt3a et enzymes relatées dans le cerveau et la moelle épinière.

Des études d’association pangénomiques ont également trouvé des gènes avec des différences dans leur méthylation qui pourraient influencer la SLA et la démence fronto-temporale (DFT), que l’on trouve dans un bon nombre de personnes avec la SLA.

A part avec la SLA, miRNAs ont été associées avec des maladies neurodégénératives, telles que Alzheimer, Parkinson et Huntington. Les patients SLA ont montré des niveaux  altérés de molécules ARN, comme miR-155 et miR-142 dans la moelle épinière, ce qui est associé à la mort cellulaire, la réaction immunitaire et le développement du cerveau.

Le profilage miRNA  a été proposé comme groupe biomarqueur pour la neurodégénération et la SLA, ce qui est soutenu par les différences constatées dans les globules blancs et le plasma de patients SLA sporadiques comparés à des contrôles sains.

Quant aux histones PTMs — le focus actuel de l’étude — plusieurs enzymes impliquées dans ces changements ont été associées avec la SLA. Histone-déacétylases (HDACs), responsables pour le retrait de groupes chimiques d’acétyle en histones, sont un tel exemple et sont des cibles thérapeutiques en cancer, maladie inflammatoire et maladie pulmonaire.

Des patients avec la SLA ont montré des niveaux altérés de HDAC11 et HDAC2 mRNA (ARNm) dans le cerveau et la moelle épinière, tandis qu’une souris modèle de SLA montrait une localisation cellulaire changée de HDAC1. En outre, dans les souris, les niveaux de SIRT1 — un type spécifique de HDAC — sont plus bas en cellules nerveuses et plus élevés en muscles. Dans les souris exprimant la protéine mutante SOD1G93A la délétion partielle de HDAC6 induit l’agglutination de SOD1 — une protéine très connue impliquée dans la SLA — et la perte accrue de motoneurones, mais sa surproduction prolonge la durée de vie et retarde la mort cellulaire. 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : ALS News Today