Pas seulement au sujet des médicaments: Amélioration de la survie grâce à la ventilation non invasive dans la sclérose latérale amyotrophique

La maladie du motoneurone ou sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurologique rare, progressive et terminale qui peut toucher n'importe qui. Au fur et à mesure que la SLA progresse, la force des muscles respiratoires décline, la capacité ventilatoire diminue et l'insuffisance respiratoire et la mort s'ensuivent.

La ventilation non invasive (VNI) est un élément clé de la prise en charge multidisciplinaire depuis que l'essai contrôlé randomisé (ECR) de 2006 sur la VNI chez 41 personnes atteintes de SLA a démontré un bénéfice de survie médian de 7 mois. Il n'existe aujourd'hui aucun équilibre clinique et/ou éthique pour répéter l'expérience malgré le risque très réel que le résultat initial soit une erreur de type 1. Cinq participants sont décédés dans les jours suivant la randomisation, séparant très tôt les courbes de survie et contribuant probablement au bénéfice observé. Malgré l'absence d'essais cliniques randomisés de confirmation, de nombreuses cohortes et séries de cas ultérieures ont associé la VNI à une augmentation de la survie dans la SLA. Dans un récent numéro d'AnnalsATS, Ackrivo et ses collègues ont approfondi notre compréhension de l'ampleur des avantages en procédant à un examen minutieux et approfondi de leur cohorte unique de 9 ans.

À partir d'une population clinique de 864 personnes, Ackrivo et ses collègues ont réparti 452 participants en 180 groupes appariés ; les auteurs ont soigneusement apparié les personnes utilisant la VNI au groupe non VNI en fonction du délai de diagnostic, du site d'apparition des symptômes (membre ou bulbe), du score d'orthopnée ALSFRS-R >2 ou ≤2 (ALS Functional Rating Scale-Revised) et de la capacité vitale forcée en pourcentage de la normale prédite. Le biais de temps immortel a été apparié en incluant le temps depuis la première visite jusqu'au jour de l'appariement. Une fois l'appariement effectué, la survie non ajustée et ajustée a été modélisée et rapportée en tenant compte des facteurs de confusion connus que sont l'âge au moment du diagnostic, l'indice de masse corporelle, le score de dyspnée ALSFRS-R et les heures quotidiennes d'utilisation de la VNI.

Les utilisateurs de VNI ont eu une survie médiane non ajustée de 8,0 mois à partir de la prescription de VNI contre 7,4 mois pour les personnes qui n'ont pas reçu de VNI. Cette différence correspondait à une réduction non significative de 20 % du taux de décès, qui est passée à 26 % et est devenue statistiquement significative une fois les facteurs de confusion connus pris en compte.

Comme l'ont noté les auteurs, une autre grande cohorte de notre groupe a présenté des résultats ajustés très similaires. Notre article fait état d'un avantage de survie médian de 13 mois à partir d'une base de référence différente (apparition des symptômes par rapport au moment du début de la VNI), et bien que nous ayons pris en compte la troncature à gauche dans notre cohorte, Ackrivo et ses collègues ont sans doute mieux contrôlé le biais du temps immortel dans leurs analyses. Ackrivo et ses collègues ont également affiné leur modèle dans une analyse secondaire de groupes appariés dans le temps en fonction du délai de diagnostic et du temps de suivi depuis la première visite, ce qui a permis d'étendre la réduction du taux de décès.

D'autres cohortes ont rapporté une gamme de bénéfices de survie avec la VNI à partir de différents points de départ ; Lo Coco et ses collègues ont rapporté un avantage médian de survie à partir de l'apparition de la maladie de 18 mois, tandis que Kleopa et ses collègues et Aboussouan et ses collègues ont rapporté leurs avantages de survie à partir du moment de la prescription de la VNI chez ceux qui adhèrent au traitement comme étant de 10 et 15 mois, respectivement.

Outre les analyses soigneusement contrôlées visant à déterminer si la VNI augmente la durée de survie globale, l'équipe d'Ackrivo a également examiné l'importance de l'utilisation de la VNI. Après ajustement en fonction de l'indice de masse corporelle et de l'âge au moment du diagnostic, les auteurs ont montré que >4 h/j était associé à une réduction de 33 % du taux de décès. Cette "dose-réponse" sur la survie a été observée de manière similaire par d'autres groupes ; la survie médiane était de 18,0 mois si >4 h/j contre 6 mois si <4 h/j et de 14,2, 7,0 et 4,6 mois si >4 h/j, <4 h/j ou refus de VNI, respectivement.

Une étude physiologique précédente, réalisée à partir d'une cohorte non sélectionnée de patients sous VNI, a montré qu'une plus grande utilisation de la VNI par jour permet de mieux contrôler le dioxyde de carbone artériel et la somnolence, et que le seuil de la "dose efficace" est >4 h/j. En outre, un récent essai contrôlé randomisé sur un seul site a déterminé que l'alignement minutieux des réglages de la VNI sur l'effort du patient, à l'aide d'une étude du sommeil pendant la nuit, peut augmenter l'adhésion à la VNI dans la SLA. Chez les participants qui utilisaient initialement la VNI pendant <4 h/j, l'optimisation de la VNI a augmenté l'adhérence de 118 minutes par rapport aux sujets témoins.

L'utilisation de la VNI dans la SLA est recommandée dans les directives cliniques à l'échelle mondiale, mais ce n'est que récemment qu'est apparue une littérature soulignant l'importance de la qualité des soins de VNI et la nécessité d'un alignement continu des soins sur le soulagement des symptômes et les besoins cliniques.

Les troubles respiratoires du sommeil dans la SLA sont une source puissante de fragmentation répétée du sommeil, d'hypoxie intermittente chronique (HIC) et de reperfusion. Ces événements de reperfusion sont fortement associés à la génération d'espèces réactives de l'oxygène intracellulaire et à des altérations du statut redox cellulaire. Le stress oxydatif a été identifié comme une cible thérapeutique dans la SLA, et un modèle animal récent a démontré un lien potentiel entre les troubles respiratoires du sommeil et la progression de la SLA. Des souris ALS SOD1-G93A et des souris témoins de type sauvage (Wt) ont été randomisées pour être exposées à la CIH ou à la normoxie (NOX) pendant 12 heures durant leur sommeil, sur une période de 2 semaines. Chez les souris SLA exposées à l'ICH, l'apprentissage moteur lors du test du rotarod, la mémoire spatiale et l'accrochage de fils étaient tous statistiquement altérés par rapport aux conditions ALS-NOX et plus mauvais que les conditions Wt-NOX et Wt-CIH, bien que pas toujours statistiquement différents. En outre, l'HIC dans un modèle de souris SLA déficiente en optineurine accélère le déclin ventilatoire. Ces données suggèrent que la VNI pourrait soulager la fragmentation répétée du sommeil, l'HIC et la reperfusion "en amont" du dysfonctionnement des organes terminaux et des cellules dans la SLA et ainsi potentiellement modifier ou potentialiser les thérapies cellulaires.

Nous pensons qu'une conclusion importante à tirer d'études telles que celle d'Ackrivo et de ses collègues est que la prescription de VNI et l'adhésion réelle au traitement en heures est un facteur de confusion critique qui doit être mesuré dans les futurs essais thérapeutiques de la SLA, en particulier lorsque nous nous dirigeons vers des essais à grande échelle et de plate-forme tels que TRICALS et HEALEY.

Nous ne pourrons jamais entreprendre un autre ECR sur la VNI par rapport à l'absence de VNI, mais les données des cinq cohortes indiquent clairement que la VNI augmente la survie si vous pouvez l'utiliser, et les données précliniques émergentes peuvent suggérer que la VNI modifie la maladie en soi. Le défi est d'accroître l'adoption de la VNI, de la prescription par le clinicien à l'utilisation par le patient et au soutien de la famille, et d'encourager des partenariats cliniques et de science fondamentale complets qui explorent pleinement comment et où la prescription de VNI se situe dans le processus de la maladie.

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : Annals of the American Thoracic Society