Administration unique d’un vecteur de silençage génique bloque la dégénérescence de la SLA et sauvegarde la fonction des motoneurones

Une nouvelle thérapie / approche impliquant l'injection de la shRNA dans la moelle épinière - une molécule d'ARN artificielle capable de réduire au silence ou de désactiver un gène ciblé - a empêché l'apparition de la maladie dans le modèle souris SLA adulte et a bloqué la progression chez les animaux présentant déjà des symptômes.

Dans la revue de Nature Medicine, une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Californie à San Diego, décrit une nouvelle façon de délivrer efficacement un vecteur de silençage génique aux souris adultes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA), entraînant une suppression à long terme de la trouble dégénératif des motoneurones si le vecteur de traitement est administré avant le début de la maladie et blocage de la progression de la maladie chez les animaux adultes si le traitement est instauré alors que les symptômes sont déjà apparus.

Les résultats sont publiés dans le numéro en ligne du 23 décembre 2019 de la revue Nature Medicine. Martin Marsala, MD, professeur au Département d'anesthésiologie de l'UC San Diego School of Medicine et membre du Consortium de Sanford pour la médecine régénérative, est l'auteur principal de l'étude.

La SLA est une maladie neurodégénérative qui affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Les motoneurones responsables de la communication des mouvements sont spécifiquement affectés, avec une perte progressive et ultérieure de contrôle musculaire affectant la capacité de parler, de manger, de bouger et de respirer. Plus de 5 000 Américains reçoivent un diagnostic de SLA chaque année, et environ 30 000 personnes vivent actuellement avec la maladie. Bien qu'il existe des traitements symptomatiques de la SLA, il n'existe actuellement aucun remède. La majorité des patients succombent à la maladie deux à cinq ans après le diagnostic.

Il existe deux types de SLA, sporadique et familiale. La forme sporadique est la forme la plus courante, représentant 90 à 95% de tous les cas. Cela peut toucher n'importe qui. La SLA familiale représente 5 à 10% de tous les cas aux États-Unis et est héréditaire. Des études antérieures montrent qu'au moins 200 mutations d'un gène appelé SOD1 sont liées à la SLA.

Le gène SOD1 sert normalement à fournir des instructions pour fabriquer une enzyme appelée superoxyde dismutase, qui est largement utilisée pour décomposer les radicaux superoxyde - des molécules d'oxygène toxiques produites comme sous-produit des processus cellulaires normaux. Des recherches antérieures ont suggéré que les mutations du gène SOD1 peuvent entraîner une élimination inefficace des radicaux superoxyde ou créer d'autres toxicités qui provoquent la mort des cellules des motoneurones, entraînant la SLA.

La nouvelle approche implique l'injection de shRNA - une molécule d'ARN artificielle capable de réduire au silence ou de désactiver un gène ciblé - qui est délivré aux cellules via un virus adéno-associé inoffensif. Dans la nouvelle recherche, des injections uniques du virus porteur de shRNA ont été placées sur deux sites dans la moelle épinière de souris adultes exprimant une mutation causant la SLA du gène SOD1, soit juste avant le début de la maladie ou lorsque les animaux avaient commencé à montrer des symptômes.

Des efforts antérieurs avaient impliqué l'introduction du vecteur de silence par voie intraveineuse ou dans le liquide céphalo-rachidien chez les souris symptomatiques précoces, mais la progression de la maladie, bien que retardée, s'est poursuivie et les souris avaient succombé rapidement à la maldie. Dans la nouvelle étude, l'injection subpiale unique (administrée sous la matière pia, la délicate membrane la plus interne enveloppant le cerveau et la moelle épinière) a considérablement atténué la neurodégénérescence chez les souris présymptomatiques, qui ont affiché une fonction neurologique normale sans début de maladie détectable. L'effet fonctionnel correspondait à une protection presque complète des motoneurones et d'autres cellules, y compris les jonctions entre les neurones et les fibres musculaires.

Chez des souris adultes présentant déjà des symptômes de type SLA, l'injection a effectivement bloqué la progression de la maladie et la dégénérescence des motoneurones.

Dans les deux approches, les souris affectées ont vécu sans effets secondaires négatifs pendant la durée de l'étude.

"À l'heure actuelle, cette approche thérapeutique fournit la thérapie la plus puissante jamais démontrée dans des modèles murins de SLA mutée liée au gène SOD1", a déclaré l'auteur principal Martin Marsala, MD, professeur au Département d'anesthésiologie de l'UC San Diego School of Medicine.

“De plus, l'administration efficace de la moelle épinière du vecteur AAV9 chez les animaux adultes suggère que l'utilisation de cette nouvelle méthode d'administration sera probablement efficace dans le traitement d'autres formes héréditaires de SLA ou d'autres troubles neurodégénératifs rachidiens qui nécessitent une administration parenchymateuse rachidienne de gène (s) thérapeutique (s). ou des machines de mutation des gènes mutés, comme dans la SLA liée à la mutation du gène C9orf72 ou dans certaines formes de maladie de stockage lysosomale."

L'équipe de recherche a également testé l'approche par injection chez des porcs adultes, dont les dimensions de la moelle épinière sont similaires à celles des humains, pour la sécurité et l'efficacité. À l'aide d'un dispositif d'injection développé pour une utilisation chez l'homme adulte, ils ont découvert que la procédure pouvait être effectuée de manière fiable et sans complications chirurgicales.

Marsala a déclaré que les prochaines étapes impliqueraient des études de sécurité supplémentaires avec un grand modèle animal pour déterminer la posologie optimale et sûre du vecteur de traitement. "Bien qu'aucun effet secondaire détectable lié au traitement n'ait été observé chez la souris plus d'un an après le traitement, la définition de l'innocuité chez les grandes espèces animales plus semblables à l'homme est une étape cruciale dans l'avancement de cette approche de traitement vers les tests cliniques."

Traduction : Christina Lambrecht

Source : UC San Diego News Center